综述：跨越化学空间与生物效价的桥梁：生成模型在天然产物结构修饰中的应用进展与挑战

这篇综述系统梳理了人工智能药物发现与设计（AIDD）技术在天然产物（NPs）结构修饰中的突破性应用，重点探讨了2020年以来分子生成模型在靶标已知/未知场景下的优化策略（如片段拼接、分子生长、骨架跃迁），并分析了跨领域应用的技术可行性。文章通过抗病毒、抗癌等案例验证了生成模型在探索化学空间、创新骨架设计和多目标优化方面的潜力，同时指出数据稀缺、动态互作建模等挑战，为天然产物理性设计提供了AI驱动的范式转变。

　　

跨越化学与生物效价的智能桥梁

天然产物（NPs）作为药物发现的宝库，其复杂骨架和多样生物活性一直备受关注。然而立体化学复杂性导致的ADMET缺陷和活性局限，使得结构修饰成为突破瓶颈的关键。人工智能药物发现（AIDD）技术的兴起，正推动着天然产物研发从"试错优化"向"数据驱动"的范式变革。

分类明晰的分子生成武器库

分子生成模型可分为局部基团修饰和全局骨架跃迁两大策略。靶标驱动型模型如DeepFrag通过片段拼接优化SARS-CoV-2 N蛋白抑制剂，将抗病毒活性提升至EC₅₀
=11.3μM；而活性数据驱动模型如Scaffold Decorator通过90,000虚拟分子筛选，发现选择性A_2B
AR拮抗剂。3D-MolGNN_RL
等动态生长模型则突破传统片段库限制，实现靶标口袋内的原子级精准构建。

骨架跃迁的技术突破

当原有骨架存在不可修饰的代谢位点时，ScaffoldGVAE等模型通过高斯混合分布映射生成全新JAK1抑制剂骨架，创新率达97.9%。DiffLinker结合等变图网络，在保持侧链不变前提下重构连接片段，为TBK1抑制剂开发提供22.4nM高活性先导化合物。

挑战与智能化未来

当前模型仍面临三大壁垒：1）天然产物-靶标复合物数据稀缺，如N蛋白抑制剂开发依赖昂贵的X射线晶体学验证；2）活性数据存在pH/温度等实验条件噪声，影响模型泛化能力；3）复杂生物系统建模不足，难以模拟多靶点协同效应。未来通过反应规则驱动的数据增强（如ClickGen）、等变图神经网络动态建模，以及"虚拟设计-机器人合成-实验反馈"闭环系统，或将实现天然产物从化学实体到临床药物的智能跨越。

这场化学与生物效价的智能对话才刚刚开始，而生成模型正在谱写天然产物创新的下一个篇章。