综述：天然产物作为抗顶复门寄生虫下一代药物的来源综述

这篇综述系统梳理了天然产物在治疗顶复门寄生虫（Apicomplexa）感染中的历史贡献与未来潜力，涵盖疟原虫（Plasmodium）、隐孢子虫（Cryptosporidium）等六类重要病原体。文章强调天然产物的结构多样性（如青蒿素artemisinin、奎宁quinine）及其衍生物在克服耐药性（如ACTs疗法）和开发新靶点（如顶端复合体apical complex、线粒体电子传递链）中的价值，同时指出规模化生产与合成生物学技术是突破当前瓶颈的关键。

　　

顶复门寄生虫的全球健康与经济负担

顶复门寄生虫（Apicomplexa）包含6000多种病原体，以顶端复合体（apical complex）这一特殊入侵结构为特征。其中，疟原虫（Plasmodium spp.）每年导致超2亿人感染，非洲儿童占死亡病例的80%；隐孢子虫（Cryptosporidium）是儿童腹泻的主要病原，年死亡超20万例；弓形虫（Toxoplasma gondii）全球感染率达1/3，可引发脑炎和先天畸形。畜牧业中，艾美耳球虫（Eimeria）每年造成家禽业超100亿英镑损失，而巴贝斯虫（Babesia）与泰勒虫（Theileria）导致牛群3亿美元损失。这些疾病在低收入地区尤为肆虐，加剧公共卫生与经济压力。

现有治疗手段的局限性

当前防治依赖有限疫苗（如疟疾疫苗RTS,S/AS01）和化学药物，但面临多重挑战：

• 耐药性：疟原虫对青蒿素联合疗法（ACTs）产生抗性，艾美耳球虫对所有离子载体类抗球虫药（如莫能菌素monensin）耐药。
• 毒性：弓形虫标准疗法乙胺嘧啶-磺胺嘧啶（pyrimethamine-sulfadiazine）60%患者出现副作用。
• 覆盖不足：兽用疫苗如Toxovax^?
  仅限新西兰和欧洲，且保质期仅10天。

天然产物的历史贡献

39%的临床抗顶复门药物源于天然产物或其衍生物（表2）：

• 奎宁与青蒿素：奎宁从金鸡纳树皮分离，通过抑制血红素聚合起效；青蒿素（Artemisia annua提取物）通过铁激活内过氧桥产生自由基杀灭疟原虫，其衍生物双氢青蒿素（dihydroartemisinin）成为ACTs核心成分。
• 大环内酯类：螺旋霉素（spiramycin）阻断顶质体（apicoplast）蛋白合成，用于弓形虫母婴阻断。
• 聚醚离子载体：莫能菌素（Streptomyces发酵产物）通过破坏离子稳态抑制艾美耳球虫入侵。

天然产物衍生物的优化与挑战

半合成与全合成改良显著提升药物性能：

• 阿托伐醌（atovaquone）：模拟天然产物拉帕醇（lapachol），抑制细胞色素bc₁
  复合体，用于疟疾和巴贝斯虫治疗。
• 卤夫酮（halofuginone）：源自常山碱（febrifugine），抑制脯氨酰-tRNA合成酶，治疗隐孢子虫病。
  但天然产物开发面临供应瓶颈（如99%环境微生物不可培养）和结构复杂性（如青蒿素半合成需多步修饰）。

未来方向：筛选与技术创新

高通量筛选发现多个高活性化合物（表4）：

• 海洋来源：leiodolide A抗隐孢子虫IC₅₀
  0.10 μM。
• 植物生物碱：黄连素（berberine）抗疟IC₅₀
  0.03 μM。
  合成生物学（如酵母表达大麻素）和结构优化（如阿奇霉素azithromycin改良）有望解决规模化难题。作者呼吁结合现代药化学与天然产物库筛选，开发针对顶质体、线粒体等特异靶点的新药，以应对耐药性危机。