综述：抗生素增效剂作为对抗抗生素耐药性的有前景策略

这篇综述系统阐述了抗生素增效剂（Antibiotic Potentiators）在应对全球抗菌素耐药性（AMR）危机中的重要作用。文章详细分析了增效剂通过抑制β-内酰胺酶（β-lactamase）、阻断外排泵（Efflux Pump）、改变膜通透性等机制恢复现有抗生素活性的策略，并探讨了天然（如黄酮类、生物碱）与合成（如纳米颗粒、金属聚合物）增效剂的研发进展，为克服多药耐药菌（MDR）感染提供了创新思路。

　　

抗生素增效剂的战略价值

抗菌素耐药性（AMR）每年导致全球约495万人死亡，已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。病原体通过酶解（如β-内酰胺酶）、靶点修饰、膜通透性降低和外排泵过表达等机制产生耐药性。面对新抗生素研发缓慢的困境，抗生素增效剂通过增强现有药物活性展现出独特优势——这类化合物本身无显著抗菌活性，但能通过阻断细菌耐药机制恢复抗生素疗效。

耐药机制的全球图谱

世界卫生组织（WHO）GLASS监测系统显示，大肠杆菌（E. coli）、金黄色葡萄球菌（S. aureus）和肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）是AMR相关死亡的主要病原体。值得注意的是，亚非地区耐药谱与发达国家存在差异：撒哈拉以南非洲呈现多菌种共流行特征，而欧美则以大肠杆菌和金黄色葡萄球菌为主导。β-内酰胺类和氟喹诺酮类一线抗生素的失效尤为突出，凸显了全球协同应对的紧迫性。

增效剂的分类与作用机理

直接增效剂 精准打击耐药机制：

• 酶抑制剂：阿维巴坦（Avibactam）通过形成不稳定酰基酶使β-内酰胺酶失活；从真菌Gymnascella aurantiaca分离的Aranorosin可抑制MRSA的AAC(6')/APH(2")酶。
• 外排泵阻断剂：植物生物碱利血平（Reserpine）靶向MFS和RND家族泵体；合成化合物TXA00182能协同单环β-内酰胺类抗生素对抗革兰阴性菌。

间接增效剂 调控细菌生存环境：

• 膜通透性调节：多粘菌素衍生物通过置换Mg²⁺
  /Ca²⁺
  破坏外膜；萜类化合物α-蒎烯（Pinene）促进庆大霉素内流。
• 质粒消除：植物Dioscorea bulbifera提取的8-表薯蓣素E醋酸酯可清除临床分离株的耐药质粒。

宿主调节剂 激活免疫防御：
黄酮类化合物木犀草素（Luteolin）通过抑制MRSA的mecA基因表达，使PBP2a合成受阻，与阿莫西林联用显示显著协同效应。

天然与合成增效剂的宝库

植物代谢产物 展现多靶点潜力：

• 黄酮类：黄芩素（Baicalein）通过抑制NorA泵使四环素对MRSA的MIC降低8倍；槲皮素（Quercetin）破坏细菌膜结构增强β-内酰胺类活性。
• 芪类：白藜芦醇（Resveratrol）耗散质子动力势，使氨基糖苷类对S. aureus的杀菌效果提升16倍。
• 生物碱：胡椒碱（Piperine）作为外排泵抑制剂，使环丙沙星对金黄色葡萄球菌的积累量增加3倍。

合成化合物 体现工程化优势：

• 纳米颗粒：银纳米粒（AgNP）通过ROS爆发使阿米卡星对MDR菌的MIC下降50%；氧化锌纳米粒与氯霉素联用可穿透生物膜基质。
• 金属聚合物：钴茂聚合物（Cobaltocenium）与头孢他啶形成离子复合物，通过抑制β-内酰胺酶水解使对大肠杆菌的耐药性降低18倍。

挑战与前沿技术

当前限制包括增效剂-抗生素组合的毒性风险（如肝酶异常）、细菌对新型抑制剂的快速适应（如TEM-1型ESBLs对克拉维酸的耐药），以及监管审批障碍。突破方向聚焦于：

• 纳米递送系统：壳聚糖纳米粒搭载姜黄素可增强伤口感染部位的药物蓄积。
• 基因编辑：CRISPR靶向非必需基因敲除使大肠杆菌对抗生素敏感性提升40%。
• 人工智能预测：基于QSAR模型发现去甲氧基姜黄素与多粘菌素的协同组合对抗鲍曼不动杆菌。

展望

抗生素增效剂研究正从经验筛选迈向理性设计时代。未来需结合组学技术（如TMT标记定量蛋白质组学）解析细菌应激通路，并通过机器学习优化组合方案。这种"老药新用"策略不仅延长现有抗生素生命周期，更为实现"单一健康"（One Health）目标提供关键技术支持。