综述：肾脏疾病中应激颗粒的组装与解组装

这篇综述系统阐述了应激颗粒（SGs）在肾脏病理生理中的动态调控机制，揭示了其通过液-液相分离（LLPS）介导的组装/解组装平衡参与急性肾损伤（AKI）、肾癌和遗传性肾病等疾病进程的双重作用，为靶向SGs治疗肾脏疾病提供了新视角。

　　

什么是应激颗粒和RNP颗粒？

应激颗粒（SGs）是细胞在应激条件下通过液-液相分离（LLPS）动态形成的无膜细胞器，直径约100-2000 nm。这些瞬时存在的凝聚体由翻译停滞的mRNA、RNA结合蛋白（RBPs）如G3BP1/TIA-1、40S核糖体亚基及翻译起始因子（eIF3/eIF4F）构成。SGs具有"双相"结构特征——稳定的核心被动态流体状皮质层包裹，其组装依赖于G3BP1的多价相互作用和构象重排。值得注意的是，SGs与处理小体（P-bodies）存在分子重叠，通过竞争共享组分动态调控mRNA的命运决策。

应激介导的翻译控制

应激通过两种主要途径抑制翻译并触发SGs形成：①经典途径依赖eIF2α磷酸化（由PERK/GCN2/PKR/HRI激酶介导），阻碍起始tRNA^Met
递送；②非经典途径通过破坏eIF4F复合物（eIF4A/eIF4E/eIF4G）的组装。在肾小管上皮细胞中，缺血或顺铂刺激会激活整合应激反应（ISR），导致eIF2α磷酸化并诱导保护性SGs形成。有趣的是，5'端tRNA片段（tiRNAs）能通过取代eIF4F复合物中的eIF4G/eIF4A，特异性地促进SGs组装。

翻译停滞mRNA的凝聚

SGs对mRNA的招募呈现长度依赖性——长链转录本更易被富集，这与G3BP1的RNA支架功能相关。体外重构实验证实，延长RNA链可增强G3BP1介导的相分离。然而在应激适应过程中，热休克蛋白（如HSP70）编码mRNA会被选择性排除在SGs外，确保应激响应蛋白的持续翻译。

液-液相分离介导的凝聚体组装

SGs组装遵循"多价弱相互作用"原则：G3BP1通过其NTF2样结构域二聚化，酸性无序区（IDRs）驱动LLPS，而RGG基序促进多价网络形成。环境因素（pH/渗透压/温度）和翻译后修饰（PTMs）精细调控该过程——例如G3BP1的K376乙酰化抑制RNA结合，S149磷酸化则解除自抑制状态。在肾髓质高渗环境下，相容性渗透物（如甜菜碱）的积累会降低大分子拥挤度，促进SGs解组装。

应激颗粒的形成

SGs形成呈现阶段性特征：先形成核化中心，再通过微管网络运输融合为成熟颗粒。ATP依赖的分子马达驱动该过程，与体外重构的LLPS存在本质差异。值得注意的是，肾小管细胞中持续的内质网应激（ERS）会导致IRE1α形成异常凝聚体（ER-SGs），这可能成为病理性蛋白沉积的"种子"。

肾脏应激决定因素

肾脏特有的应激微环境通过三条机制影响SGs动力学：
1）内质网应激：通过PERK-eIF2α-ATF4-CHOP轴协调SGs组装与未折叠蛋白反应（UPR），慢性ERS最终诱发凋亡；
2）氧化应激：活性氧（ROS）通过抑制G3BP1的K63泛素化，导致SGs异常聚集。在糖尿病肾病中，NOX4过度激活会加剧足细胞nephrin氧化；
3）代谢紊乱：高血糖通过PKC-HuR-COX2通路稳定促纤维化mRNA，而氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）可诱导系膜细胞SGs形成。

应激颗粒的解组装

SGs清除存在两条途径：①短暂性SGs通过分子伴侣（HSP40/70）和蛋白酶体途径回收组分；②持续性SGs通过自噬-溶酶体降解，其中ZFAND1招募p97和26S蛋白酶体起关键作用。在肾脏衰老过程中，mTORC1-DYRK3轴失调会抑制SGs解组装，形成"mTORC1-自噬-SGs"恶性循环，释放HMGB1等促炎因子加剧纤维化。

应激颗粒在疾病中的动态变化

急性肾损伤（AKI）：缺血再灌注时，YTHDF1通过包裹m⁶
A修饰的mRNA增强肾小管细胞存活。但GSTM3P1/miR-668通路显示SGs可能在某些阶段加重损伤，表明应激强度决定其功能转换。

肾细胞癌（RCC）：G3BP1通过IL-6/STAT3轴促进肿瘤转移。索拉非尼通过GCN2-eIF2α诱导的SGs隔离抗凋亡基因COX2 mRNA，产生耐药性。有趣的是，VHL基因缺失会阻碍SGs正常组装。

遗传性肾病：NPHP家族蛋白与BICC1（TIA-1阳性SGs组分）相互作用缺陷，可能导致纤毛功能障碍和囊肿形成。在多囊肾中，cAMP诱导的CRTC2核凝聚会异常延长促囊肿基因转录。

结论

SGs在肾脏疾病中扮演"双刃剑"角色：适度形成可保护细胞免受代谢应激（如高渗/酸中毒），但持续存在会加剧纤维化和恶性转化。未来研究需聚焦三个维度：①SGs相变与肾小管损伤-修复程序的时空耦合；②SGs介导的细胞器间通讯模式；③纤维化微环境对SGs动力学的调控。单分子追踪与空间转录组学将成为解析这些机制的关键工具。