新辅助化疗后残留乳腺癌的空间与基因组特征解析：揭示亚型特异性生存机制与治疗新靶点

这篇研究通过单细胞空间转录组学和基因组分析，揭示了新辅助化疗（NAC）后残留乳腺癌（BC）的异质性命运。研究发现，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，CXCL9+ 巨噬细胞（Macs）与CD8+ T细胞的互作通过干扰素-γ（IFN-γ）信号通路改善预后，而SPP1+ Macs则与缺氧驱动的肿瘤微环境（TME）恶化相关；在非TNBC中，基底样癌细胞和同源重组缺陷（HRD）是预后不良的关键因素。研究为BC亚型精准治疗提供了新策略。

　　

引言

新辅助化疗（NAC）是早期乳腺癌（EBC）的标准治疗手段，但残留肿瘤负荷（RCB）与患者预后的关联存在显著异质性。研究团队通过整合单细胞空间转录组（CosMx SMI）和基因组测序技术，系统解析了高RCB乳腺癌的亚型特异性生存机制。

临床特征

研究纳入91例NAC后未达病理完全缓解（pCR）的BC患者，分为快速进展组（D组，60例）和长期无病生存组（ND组，31例）。D组患者2年内均发生远处转移，5年乳腺癌相关死亡率达83.3%，而ND组7年随访无进展。

TNBC的免疫微环境特征

空间分析揭示CXCL9⁺
Macs与CD8⁺
T细胞形成正向反馈环路：

1. 趋化因子网络：中性粒细胞分泌CCL3激活T细胞CCR5受体，触发CXCL9⁺
   Macs募集，形成IFN-γ-CXCL9-CCL5级联放大效应。
2. 预后价值：CXCL9⁺
   Macs比例与无病生存期（DFS）显著正相关（R=0.46），多因素分析显示其风险比（HR）为0.41。

相反，SPP1⁺
Macs通过缺氧信号被募集至肿瘤核心，与癌细胞形成SPP1-CD44互作，抑制T细胞功能。CellChat分析显示该群体通过TGF-β/Wnt通路塑造免疫抑制性TME。

非TNBC的肿瘤固有特征

1. HR+HER2-亚型：基底样癌细胞（占D组83.3%）伴随TP53突变和HRD特征（LOH评分差异p=0.0018），其HRD-SBS3共现模式提示PARP抑制剂潜在获益人群。
2. HER2+亚型：ERBB2酪氨酸激酶结构域突变（SIFT预测有害）和染色体外DNA（ecDNA）扩增（含CDK12/C17orf37共扩增）与快速进展相关。AmpliconSuite分析显示D组ecDNA平均尺寸更大（p=0.024），携带更多致癌基因（p=0.016）。

讨论

研究首次阐明：

• TNBC预后取决于CXCL9⁺
  /SPP1⁺
  Macs的平衡，提示靶向CCR5或CD44的治疗潜力
• 非TNBC中基底样亚型和ERBB2结构变异可作为新型生物标志物
• 空间分析揭示癌细胞-免疫细胞空间隔离是免疫治疗抵抗的关键因素

局限性

样本量较小（尤其HER2+亚组），且仅分析术后标本未能区分治疗诱导与原发特征。需进一步通过类器官模型验证SPP1-CD44轴的功能机制。