蒙古药Eerdun-Wurile通过调控mvda促进斑马鱼心肌再生的机制研究

为解决心肌梗死（MI）后心肌再生难题，包头医学院团队以斑马鱼心室消融模型为研究对象，探讨蒙古药Eerdun-Wurile（EW）通过上调mevalonate diphosphate decarboxylase a（mvda）促进心肌细胞增殖、改善心功能的机制。研究发现EW显著恢复心脏收缩功能（EF 34% vs MTZ组26%），并揭示MVDA在代谢重编程中的核心作用，为心血管疾病治疗提供新靶点。

　　

心血管疾病是全球死亡的首要原因，其中心肌梗死（MI）导致的不可逆心肌损伤尤为棘手。尽管现有治疗手段能缓解症状，但无法实现心肌细胞（CMs）的实质性再生。有趣的是，斑马鱼具有与人类相似的心脏结构，却拥有强大的心肌再生能力，这使其成为研究心脏修复的理想模型。而传统蒙古药Eerdun-Wurile（EW）虽在神经系统疾病中展现疗效，其对心脏再生的作用仍是未解之谜。

包头医学院联合内蒙古缺氧转化医学重点实验室的研究团队，在《Cell Regeneration》发表的研究中，首次揭示EW通过调控mvda基因促进斑马鱼心肌再生的分子机制。研究采用斑马鱼心室特异性硝基还原酶（NTR）消融系统构建损伤模型，结合活体成像、转录组测序、基因敲降（MO）和过表达等技术，发现EW治疗可显著提升心肌细胞增殖率（pH3⁺
细胞增加2倍），恢复心脏射血分数（EF）至34%，并证实MVDA是介导这一过程的关键靶点。

主要技术方法
研究使用Tg（vmhc:mCherry-NTR）转基因斑马鱼，通过甲硝唑（MTZ）诱导心室消融建立损伤模型；采用25 μg/mL EW进行干预，通过共聚焦显微镜动态监测心脏形态；利用TUNEL染色和pH3免疫荧光分别评估细胞凋亡与增殖；结合RNA-seq筛选差异基因mvda，并通过MO敲降和Tol2系统过表达验证其功能；采用行为学分析和心室直径测量（LVIDd/LVIDs）量化心功能改善。

EW促进心肌损伤修复
通过连续96小时观察发现，EW治疗组72 hpt（小时处理后）心室再生率较MTZ组提高50%（P<0.01），并显著缓解心包水肿（图2M-N）。活体成像显示，EW能恢复损伤导致的心率异常（图4C），运动距离从MTZ组的2 mm增至15 mm（图4J）。

调控细胞增殖与凋亡
pH3染色显示EW使增殖心肌细胞在72 hpt增加3倍（P<0.01，图3H），同时TUNEL⁺
凋亡细胞减少60%（图3D）。这表明EW通过双重机制——既促进新生又抑制死亡——推动再生。

代谢重编程的关键角色
RNA-seq发现mvda在MTZ组表达下调，而EW使其恢复至基线水平（图5F）。KEGG分析提示MVDA可能通过类固醇合成（ko00100）和萜类骨架代谢（ko00900）通路发挥作用。值得注意的是，心肌特异性过表达mvda即使无EW干预，也能使再生率提升40%（图6H），且心功能参数（FS 14%）接近正常组。

讨论与意义
该研究首次将传统药物EW与现代再生医学相结合，阐明其通过MVDA介导代谢重编程促进心肌再生的机制。MVDA作为甲羟戊酸途径的关键酶，可能通过调控异戊二烯代谢物影响细胞周期再进入——这一发现为开发靶向代谢的心肌修复策略提供新思路。值得注意的是，EW在哺乳动物中的转化应用仍需验证，但其在斑马鱼中展现的剂量依赖性效应（50 μg/mL致毒，25 μg/mL有效）为后续临床前研究奠定基础。

这项研究的突破性在于：① 确立EW-mvda轴是跨物种保守的心肌修复通路；② 揭示代谢干预可克服成年心肌细胞增殖障碍；③ 为MI治疗提供兼具传统医学智慧与现代分子靶点的双轨策略。未来研究可进一步解析EW中29种成分的协同作用，并探索MVDA激活剂在哺乳动物模型中的疗效。