健康受试者多次给药后尼可霉素Z的药代动力学特征及其抗球孢子菌病潜力研究

本研究通过多剂量递增试验揭示了尼可霉素Z（Nikkomycin Z）在健康受试者中的药代动力学（PK）特性。结果显示，口服250-750 mg剂量下，Cmax 达3.70-6.89 mg/L，AUC(0-tau)为17.3-35.6 mg·h/L，半衰期稳定（1.94-2.18 h）。尽管750 mg剂量生物利用度呈非线性下降，但药物耐受性良好，且暴露量达到动物模型中有效抗球孢子菌病（Coccidioidomycosis）的水平，支持其作为新型几丁质合成酶（CHS）抑制剂的临床开发价值。

　　

ABSTRACT
尼可霉素Z是一种通过抑制几丁质合成（chitin synthesis）发挥作用的实验性抗真菌药物，对球孢子菌（Coccidioides spp.）等地方性真菌具有显著活性。本研究旨在评估健康成人多次口服250 mg每日两次至750 mg每日三次剂量后的药代动力学与安全性。结果显示，第14天时C_max
为3.70-6.89 mg/L，T_max
为2.3-3.0小时，AUC(0-tau)与剂量呈亚比例关系。药物半衰期稳定（约2小时），750 mg剂量组生物利用度下降，但总体耐受性良好。

INTRODUCTION
球孢子菌病由吸入球孢子菌（C. immitis/C. posadasii）的关节孢子引起，可导致慢性肺部感染或播散性疾病。尼可霉素Z通过靶向几丁质合成酶I型（CHS I）破坏真菌细胞壁，其与棘白菌素（echinocandins）或唑类的协同效应值得探索。前期动物实验显示，24 h AUC达30 μg·h/mL时可显著降低真菌负荷。

MATERIALS AND METHODS
32名健康受试者分为4组（250 mg BID至750 mg TID），进行14天给药。采用HPLC-UV法检测血浆/尿液浓度，非房室模型分析PK参数。通过剂量对数-效应模型评估比例性，并监测安全性指标。

RESULTS
第14天尿药回收率45.7%（250 mg）至28.6%（750 mg BID），肾清除率96.1-118 mL/min。剂量比例性分析显示，AUC与剂量在250-500 mg范围内线性相关（斜率0.654），但750 mg时生物利用度下降35%。不良反应以头痛（45.8%）为主，无严重事件。

DISCUSSION
人类24 h AUC（107 μg·h/mL）远超小鼠有效阈值（30 μg·h/mL），且与犬类治疗剂量（38.3 μg·h/mL）相当。尽管高剂量存在吸收饱和现象，但暴露量已覆盖治疗窗，支持其作为球孢子菌病（尤其脑膜炎）的潜在疗法。未来需优化制剂以提高高剂量生物利用度。

Conclusion
尼可霉素Z在250-750 mg剂量范围内安全可达有效暴露量，为临床开发奠定基础。其独特的几丁质合成抑制机制为抗真菌治疗提供了新选择。