健康成人中头孢吡肟与坦尼硼巴坦在血浆和肺内药代动力学的比较研究：突破多重耐药革兰阴性菌感染治疗的新视角

本研究通过30名健康成人受试者评估了头孢吡肟（cefepime）与坦尼硼巴坦（taniborbactam）联合给药（2 g/0.5 g，每8小时4小时静脉输注）的稳态血浆和上皮衬里液（ELF）浓度。结果显示，头孢吡肟和坦尼硼巴坦的未结合血浆AUC0–8 分别为262.2和84.77 μg·h/mL，ELF穿透比（DPRELF/plasma ）分别为0.197–0.373和0.153–0.253，支持其用于多重耐药（MDR）革兰阴性菌肺炎的潜力。

　　

摘要

头孢吡肟-坦尼硼巴坦联合疗法针对多重耐药（MDR）革兰阴性菌感染开发，本研究通过30名健康成人评估其血浆和肺内药代动力学。给药方案为每8小时4小时静脉输注2 g头孢吡肟/0.5 g坦尼硼巴坦，共6剂。结果显示，头孢吡肟和坦尼硼巴坦的未结合血浆AUC_0–8
分别为262.2和84.77 μg·h/mL，ELF穿透比（DPR_ELF/plasma
）范围分别为0.197–0.373和0.153–0.253，且首段支气管肺泡灌洗液（BAL） aspirate 1的ELF浓度最高。

引言

坦尼硼巴坦作为广谱双环硼酸酯β-内酰胺酶抑制剂，可抑制Ambler A、B、C、D类酶，与第四代头孢菌素头孢吡肟联用有望解决MDR革兰阴性菌感染的临床需求。既往研究显示其对产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌和碳青霉烯耐药^{Pseudomonas aeruginosa}

有效。

研究人群与安全性

30名健康成人（21男/9女，年龄27–55岁）接受6剂联合治疗，仅3例报告轻度治疗相关不良事件（如口干、血压升高）。血浆药代参数显示，头孢吡肟和坦尼硼巴坦的C_max
分别为69.18和17.04 μg/mL，t_1/2
为1.90和2.10小时。

肺内药代动力学

通过BAL分四段取样（aspirates 1–4）评估ELF浓度。首段aspirate 1的ELF尿素浓度最低（4.42 μg/mL），但药物浓度最高（头孢吡肟AUC_0–8
97.86 μg·h/mL）。传统方法（aspirates 2+3+4）的ELF穿透比更低（头孢吡肟0.222，坦尼硼巴坦0.167），提示尿素稀释法可能低估实际药物渗透。

讨论

4小时输注方案较既往2小时研究显示更低C_max
和更高C_min
。ELF浓度低于血浆，但首段BAL数据提示现行方法或低估肺内暴露量。临床前模型显示，坦尼硼巴坦的^f

AUC_0–24
/MIC靶值（肠杆菌0.96–4.03）可被当前剂量覆盖。

材料与方法

研究采用标准化BAL流程，LC/MS/MS检测药物和尿素浓度。ELF体积通过尿素稀释法计算：V_ELF
= V_BAL
× Urea_BAL
/Urea_P
。药代参数通过非房室模型分析。

结论

头孢吡肟-坦尼硼巴坦在健康成人中安全性良好，ELF穿透比支持其用于MDR革兰阴性菌肺炎的潜力，但需注意BAL取样方法对结果的影响。