酪氨酸tRNA内含子通过调控m1 A58修饰影响整合应激反应的分子机制

研究人员揭示了真核生物中保守的酪氨酸tRNA内含子对m1 A58修饰的关键调控作用及其在整合应激反应（ISR）中的生理意义。通过纳米孔直接RNA测序和酵母遗传学模型，发现该内含子缺失会导致tRNA修饰缺陷，触发Gcn1介导的核糖体碰撞感应通路，进而激活ISR。这一发现为理解tRNA内含子的进化保守性提供了全新视角。

　　

真核生物基因组中普遍存在的tRNA内含子一直是未解之谜。最新研究发现，负责解码酪氨酸的tRNA内含子具有惊人的进化保守性——它竟是调控tRNA第58位腺苷甲基化（m¹
A58）的分子开关！当这个神秘的内含子缺失时，tRNA剪接酶缺陷的酵母细胞会像多米诺骨牌一样引发连锁反应：未修饰的成熟tRNA导致核糖体行驶"堵车"（collided ribosomes），进而激活Gcn1这个"交通警察"介导的整合应激反应（ISR）信号通路。

纳米孔直接RNA测序技术像高倍显微镜般揭示了关键细节：内含子缺失的tRNA^Tyr
在T臂环区（T arm loop）的m¹
A58修饰显著减少。更令人兴奋的是，负责该修饰的酶若被敲除，同样会触发ISR。这种"远程操控"的修饰机制（修饰位点距内含子15?以上）打破了既往认知，为理解tRNA内含子的功能开辟了新维度。

生物信息学分析显示，酪氨酸tRNA内含子在真核生物中的保守性堪称"冠军"，这或许解释了为什么细胞宁愿保留看似多余的剪接步骤——原来是为了确保tRNA^Tyr
能获得完美的m¹
A58"身份证"，避免核糖体"交通事故"引发的细胞生理危机。这项发现如同解开了一把贯穿从酵母到人类的进化密码锁。