Pirtobrutinib对比Idelalisib/利妥昔单抗或苯达莫司汀/利妥昔单抗在经共价BTK抑制剂预处理的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者中的III期临床试验（BRUIN CLL-321）显著改善无进展生存期

这篇III期临床试验首次在经共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）预处理的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，证实非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib较研究者选择的IdelaR（idelalisib+rituximab）或BR（bendamustine+rituximab）方案显著延长无进展生存期（PFS，HR=0.54），中位PFS达14个月vs 8.7个月，且安全性更优（≥3级不良事件57.7% vs 73.4%）。

　　

Abstract
这项开放标签、随机III期研究（BRUIN CLL-321）在既往接受过cBTKi治疗的R/R CLL/SLL患者中开展，比较了Pirtobrutinib与IdelaR/BR方案的疗效。研究显示Pirtobrutinib组中位PFS显著延长至14个月（95%CI 11.2-16.6），较对照组8.7个月（95%CI 8.1-10.4）降低46%疾病进展风险（HR=0.54，P=0.0002）。关键次要终点中，Pirtobrutinib组中位至下次治疗时间（TTNT）达24个月，显著优于对照组的10.9个月（HR=0.37）。

Methods
研究纳入238例患者（1:1随机分组），分层因素包括del(17p)状态和venetoclax既往治疗史。Pirtobrutinib组接受200mg每日一次口服治疗，对照组接受标准IdelaR或BR方案。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、安全性和TTNT。

Results
中位随访17.2个月显示：

• 高风险亚组分析：在del(17p)/TP53突变（HR=0.59）、复杂核型（HR=0.37）等高危人群中Pirtobrutinib均显示优势
• 安全性：Pirtobrutinib组≥3级治疗相关不良事件发生率更低（57.7% vs 73.4%），因AE停药率更低（17.2% vs 34.9%）
• 交叉影响：76%对照组患者在进展后交叉至Pirtobrutinib组，OS分析显示未调整HR=1.09（P=0.7202）
• 特殊关注事件：Pirtobrutinib组仅3例房颤（2例有既往史），无Richter转化病例

Discussion
作为首个专门针对cBTKi经治CLL/SLL患者的随机III期研究，证实：

1. Pirtobrutinib克服了cBTKi耐药机制，包括BTK C481S突变（基线检出率37-38%）
2. 临床实践中38.6%患者可在IRC判定进展后继续从Pirtobrutinib获益
3. 暴露校正分析显示Pirtobrutinib的感染（IRR=0.75）、腹泻（IRR=0.24）等AE风险显著更低
4. 为cBTKi失败后治疗序列选择提供高级别证据，目前正在探索Pirtobrutinib联合venetoclax的BRUIN-322研究

该研究改变了cBTKi经治患者的治疗格局，FDA已基于此于2023年12月加速批准Pirtobrutinib用于至少接受过BTKi和BCL-2i治疗的CLL/SLL患者。