家族史与中国癌症发病年龄的关联：多中心临床研究揭示早发癌症的遗传与环境交互作用

这篇综述基于中国多中心医院数据，系统分析了家族史（FH）与肺癌、食管癌、胃癌和结直肠癌发病年龄的关联。研究发现，具有相同部位癌症家族史的患者发病年龄显著提前（中位差异达-1.21岁），其中结直肠癌差异最显著（-2.25岁）。研究首次量化了筛查导致的领先时间偏倚（lead time bias）对结果的影响（3.4%-15.4%），并揭示家族史效应在较高发病年龄分位数中更显著（80th vs 20th百分位：-1.74 vs -0.12岁）。该成果为癌症筛查起始年龄的个性化设定提供了循证依据。

　　

引言

癌症传统被认为是50岁以上人群的高发疾病，但全球范围内50岁以下早发癌症（包括乳腺癌、结直肠癌、食管癌等）发病率呈上升趋势。早发癌症具有独特的临床和分子特征，通常分期较晚且预后较差。家族史（FH）作为重要的非可改变风险因素，既反映遗传易感性又体现家族共享的环境暴露。现有研究多聚焦单一癌种，缺乏对中国主要癌症类型的系统评估。

方法

这项多中心医院注册研究纳入2016-2017年确诊的41,072例肺癌、食管癌、胃癌和结直肠癌患者，覆盖中国六大地理区域的23家医院。通过标准化问卷收集家族史、生活方式和临床数据。采用分位数回归分析家族史与发病年龄的关联，并通过三阶段模型调整混杂因素：模型1校正性别、地区和癌种；模型2增加吸烟、饮酒等行为因素；模型3进一步纳入癌症分期以评估筛查导致的领先时间偏倚。

结果

7.44%患者报告一级亲属有同部位癌症史。关键发现包括：

1. 发病年龄差异：家族史阳性组中位发病年龄显著提前（总体MD₂
   =-1.21岁），结直肠癌差异最大（-2.66岁），食管癌无统计学意义。
2. 分期分布：家族史阳性组早期（I-II期）诊断比例更高（OR=0.67），肺癌和食管癌尤为显著（OR分别为0.62）。
3. 偏倚校正：调整分期后效应量衰减15.4%（结直肠癌），表明筛查参与度可能夸大家族史效应。
4. 年龄分层：家族史效应随发病年龄分位数升高而增强，80th百分位差异是20th的14.5倍（-1.74 vs -0.12岁）。

讨论

研究首次在中国人群中发现：

• 结直肠癌的家族史效应最强，支持遗传因素在该癌种中的主导作用
• 领先时间偏倚可导致3.4%-15.4%的效应量高估，这对筛查项目设计具有警示意义
• 年龄分层效应提示环境-基因交互作用可能随暴露累积而增强

局限性包括医院选择偏倚、筛查数据缺失等。未来需结合基因组学探索遗传-环境互作机制，并为高危家族制定个性化筛查方案。

结论

该研究为早发癌症的家族风险评估提供了中国证据，强调在癌症筛查指南中需综合考虑家族史和领先时间偏倚，尤其应关注结直肠癌高危家族的早期监测。