综述：阐明Ras蛋白作为炎症和癌症双重治疗靶点的研究进展

这篇综述深入探讨了Ras蛋白在癌症和炎症中的双重作用机制，系统梳理了其信号通路（如Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR）、表观调控（如DNA甲基化和乙酰化）及靶向策略（包括下游效应器抑制剂和新型量子计算药物设计）。文章强调Ras基因突变（如KRASG12C ）在胰腺癌、结直肠癌等肿瘤中的驱动作用，并揭示了其通过细胞代谢重编程（如Warburg效应）和免疫微环境调控促进疾病进展的分子机制，为突破"不可成药"靶点提供新思路。

　　

Ras蛋白的双重角色：从分子开关到疾病枢纽

作为GTP酶超家族成员，Ras蛋白通过GDP/GTP循环调控细胞增殖、凋亡等关键过程。四种亚型（KRAS4A、KRAS4B、HRAS、NRAS）通过C端异戊烯化修饰锚定细胞膜，其G结构域中的Switch I/II区域构象变化决定下游效应蛋白招募。致癌突变（如KRAS^G12D
）通过阻碍GAP介导的GTP水解导致持续活化，驱动30%人类肿瘤发生。

致癌突变与信号通路劫持

密码子12/13/61的错义突变通过不同机制致癌：G12V完全阻断GAP敏感性，而G13D通过加速核苷酸交换维持活化状态。突变谱呈现组织特异性，如KRAS^G12C
在肺癌高发。DCMP数据库分析显示，Ras基因SNP在胰腺癌（90%）、结直肠癌（50%）中富集。

代谢重编程与线粒体重塑

突变型Ras通过上调GLUT1和谷氨酰胺酶促进糖酵解和TCA循环回补。线粒体动力学改变表现为Drp1介导的碎片化，伴随ROS升高和自噬激活。有趣的是，抑制Atg5/7会累积损伤线粒体，反向抑制KRAS突变细胞存活。

炎症中的双重人格

Ras既可激活NF-κB促进IL-6/8分泌，又能通过RalB-TBK1轴抑制抗肿瘤免疫。在胰腺癌前病变中，M1巨噬细胞分泌的IL-13协同KRAS突变驱动ADM-PanIN-PDAC级联反应。表观调控方面，TET1表达受Ras/ERK抑制导致抑癌基因（如RASSF1）启动子区5hmC减少和转录沉默。

靶向策略的破局之路

传统FTI抑制剂因KRAS4B的替代修饰途径失效，新兴策略聚焦：

1. 变构调控：BI-3406阻断SOS1-KRAS相互作用，与MEK抑制剂Trametinib联用增强疗效
2. 免疫协同：MEK抑制上调MHC-I表达，增强PD-1抑制剂响应
3. 代谢干预：MK-2206靶向AKT联合谷氨酰胺酶抑制剂阻断合成代谢
4. 量子计算药物：新型KRAS^G12D
   变构抑制剂已进入临床前评估

表观修饰的精密调控

K104位点乙酰化通过稳定α2/α3螺旋调节KRAS构象，而N端苏氨酸乙酰化促进核苷酸释放。DNA甲基化方面，Ras通过c-Jun上调DNMT1，同时抑制TET1介导的5mC去甲基化，形成表观遗传恶性循环。

未来方向：从分子胶水到合成致死

最新研究揭示：

• GAP-KRAS^G12V
  分子胶水可恢复GTP酶活性
• KRAS突变诱导复制应激暴露出PARP抑制剂新弱点
• 溶瘤病毒联合KRAS^G12C
  抑制剂正在I期试验中验证

这些突破标志着Ras靶向治疗从"不可成药"到精准干预的范式转变，为癌症-炎症共治提供新蓝图。