孟德尔随机化与多组学整合揭示肺腺癌治疗新靶点：ICAM5的预后与免疫调控机制

本研究通过孟德尔随机化(SMR)结合多组学分析，首次在UK Biobank和Fenland蛋白质组数据中鉴定ICAM5作为肺腺癌(LUAD)核心治疗靶点，其低表达与不良预后显著相关(HR=0.788, p=0.007)，并通过调控CD8+ T细胞浸润和CD274(PD-L1)表达影响肿瘤微环境。研究同步发现FUT8(OR=1.02)和KLK13(OR=0.85)等潜在靶点，为LUAD精准治疗提供新策略。

　　

研究背景

肺腺癌(LUAD)作为非小细胞肺癌(NSCLC)主要亚型，五年生存率仅22%，亟需新型治疗靶点。传统单组学研究难以解析其异质性，而孟德尔随机化(MR)通过遗传变异推断因果关联，结合蛋白质定量性状位点(pQTL)数据为靶点发现提供新思路。

材料与方法

研究整合UK Biobank Proteomics Project(UKB-PPP)和Fenland研究两大蛋白质组数据集(涵盖54,219和10,708例欧洲人群)，采用基于摘要数据的孟德尔随机化(SMR)方法筛选LUAD关联蛋白。通过异质性依赖工具检验(HEIDI)验证后，结合TCGA转录组数据评估预后价值，并运用CIBERSORT、xCell等算法解析免疫浸润特征。单细胞测序数据(GSE189487)揭示细胞分化轨迹，表型全基因组关联研究(pheWAS)评估靶点安全性。

关键发现

靶点鉴定：Meta分析鉴定8个显著靶点，其中ICAM5(OR=0.88, p=0.002)与LUAD风险负相关且独立预后价值最强，其低表达患者死亡风险增加21.2%(HR=0.788, 95%CI:0.663–0.936)。FUT8(OR=1.02)和KLK13(OR=0.85)分别呈现风险与保护效应。

免疫调控：ICAM5表达与CD8⁺
T细胞浸润负相关(r=-0.32, p<0.001)，却与免疫检查点CD274(PD-L1)正相关(r=0.45)，提示其可能通过"免疫双刃剑"机制影响疗效。蛋白互作网络显示ICAM5与MUC1存在功能关联，后者在KRAS突变型LUAD分化中起关键作用。

单细胞解析：肺泡中间细胞(KRT8⁺
KACs)向KRAS突变型恶性细胞分化过程中，MUC1表达动态变化而ICAM5稳定，暗示其可能通过调控下游靶点间接影响肿瘤演进。

临床转化：体外实验证实ICAM5敲除显著促进HCC827和NCI-H1975细胞增殖(CCK-8检测p<0.01)和迁移(Transwell迁移数增加2.1倍)。传统中药数据库显示防风等药材可能靶向ICAM5，为药物开发提供线索。

研究意义

该研究首次通过蛋白质组学MR锁定ICAM5作为LUAD治疗靶点，其独特之处在于：① 双重调控免疫抑制微环境和检查点分子；② 与MUC1构成的信号轴可能解释KRAS突变亚型特异性；③ pheWAS分析显示ICAM5干预无明显不良反应(beta_IBD
=0.077)。未来需开展跨种族验证和靶向药物筛选，推动LUAD精准治疗进展。