左旋多巴与卡比多巴原位成型植入系统的开发及其在帕金森病治疗中的应用研究

这篇研究开发了一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA50:50 )和尤特奇L-100(Eudragit L-100)的原位成型植入系统，用于帕金森病治疗药物左旋多巴(levodopa)与卡比多巴(carbidopa)的缓释递送。通过优化聚合物比例(26% PLGA+6% Eudragit L-100)，实现了长达7天的药物控释(92%左旋多巴和81%卡比多巴释放)，注射力仅需8.02N(22G针头)。体外-离体释放相关性达0.91/0.90，降解实验显示7天失重81.89%。卷积模型预测该制剂AUC0-∞ 达26505.5 ng·h/mL，为帕金森患者提供了一周一次给药的新选择。

　　

材料与方法
研究采用PLGA_50:50
(分子量15kDa)与pH敏感型聚合物Eudragit L-100共混，以N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)为溶剂，PEG-400为增塑剂制备载药悬浮液。优化后的P5配方含8.75%左旋多巴和2.18%卡比多巴(4:1固定比例)，通过溶剂诱导相分离机制在注射部位形成固态植入物。

药物释放特性
体外释放实验显示双相释放模式：24小时初始突释为34.17%(左旋多巴)和37.16%(卡比多巴)，7天累计释放达92%和81%。数学模型分析表明左旋多巴符合Higuchi扩散模型(R²
_adjusted
=0.99)，而卡比多巴遵循Peppas-Sahlin侵蚀机制(K₁
/K₂
<1)。释放介质pH在第二天降至3.87，与PLGA降解产生的乳酸/羟基乙酸相关。

制剂性能表征
流变学测试显示牛顿流体特性(0.567 Pa·s@25°C)，22G针头注射力8.02±0.47N。SEM观察显示随时间推移的孔隙演化：第1天致密结构→第3天内部溶胀→第7天明显孔道形成。离体猪肌肉实验证实植入物形成，释放曲线与体外强相关(r=0.91/0.90)。

生物相容性与降解
MTT实验显示剂量依赖性细胞毒性(30-300μg/mL时活力72-81%)。降解动力学显示7天失重81.89%，13天完全降解，与PLGA水解特性一致。卷积模型基于静脉给药UIR数据，预测11.19mg剂量下C_max
=399.3ng/mL，T_max
=24h。

创新价值
该研究首次将PLGA与Eudragit L-100联用于帕金森病治疗，突破传统口服制剂每日多次给药的局限。通过调节聚合物亲疏水平衡，实现：①降低突释效应；②确保7天完全释放；③保持注射流动性。为神经退行性疾病的长期给药提供了新思路。

应用前景
相比市售缓释胶囊(95mg剂量AUC_0-∞
1.24μg·h/mL)，该植入系统能维持125小时稳定血药浓度。后续可探索：①不同分子量PLGA组合；②添加pH调节剂控制降解速率；③临床转化研究验证预测药动学参数。