基于赖诺普利放射性偶联物的血管紧张素转换酶(ACE)核医学显像剂开发及其在心血管疾病中的应用研究

这篇研究开发了新型赖诺普利(LIS)基放射性偶联物（DOTA-LIS-02/NODAGA-LIS-02），通过固相肽合成技术标记67 Ga/44 Sc，实现了血管紧张素转换酶(ACE)的高特异性核医学显像。分子动力学模拟证实长连接臂结构能增强与ACE结合，体内实验显示[67 Ga]Ga-DOTA-LIS-02在HEK-ACE异种移植瘤中摄取达14±3% IA/g，且肺部ACE特异性结合经离体放射自显影验证，为心血管疾病和COVID-19的ACE表达动态监测提供了新型分子影像工具。

　　

研究背景
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的血管紧张素转换酶(ACE)是维持心血管稳态的关键酶，其功能异常与高血压、心力衰竭和神经退行性疾病等多种病理状态相关。ACE通过催化血管紧张素I转化为强效血管收缩剂血管紧张素II发挥作用，同时在COVID-19病理过程中与ACE2形成动态平衡。尽管已有[¹⁸
F]F-CAP等ACE显像剂报道，但存在二聚化和蛋白结合等问题。赖诺普利作为高亲和力ACE抑制剂，其放射性标记衍生物有望突破现有技术局限。

方法学创新
研究团队采用固相肽合成技术构建了三种新型偶联物：DOTA-LIS-01（短连接臂）、DOTA-LIS-02（长连接臂）和NODAGA-LIS-02。通过将赖诺普利二乙酯转化为异氰酸酯中间体，与树脂固定化赖氨酸衍生物连接，最终引入DOTA/NODAGA螯合剂，化学纯度>98%。标记实验显示，⁶⁷
Ga标记率在80 MBq/nmol时放射化学纯度>99%，[⁶⁷
Ga]Ga-DOTA-LIS-02在生理盐水中24小时稳定性达98%，在血浆中3小时仅6%脱金属。

分子机制解析
分子动力学模拟揭示了结构-活性关系：Ga-DOTA-LIS-02的长连接臂使其能与ACE的¹⁶⁷
Asn和¹⁷³
Arg形成额外氢键，并与³⁰⁰
Asp产生静电作用，结合能(-771±53 kJ/mol)显著优于短臂衍生物(-613±66 kJ/mol)。这解释了HEK-ACE细胞实验中[⁶⁷
Ga]Ga-DOTA-LIS-02摄取(57%)比[⁶⁷
Ga]Ga-DOTA-LIS-01(21%)提高2.7倍的现象。

临床前验证
在HEK-ACE/ACE2双异种移植小鼠模型中，[⁶⁷
Ga]Ga-DOTA-LIS-02表现出优异靶向性：1小时p.i.时肿瘤摄取14±3% IA/g，而HEK-ACE2肿瘤仅0.3% IA/g。SPECT/CT成像显示其肾脏快速清除特性，3小时时本底信号显著降低。值得注意的是，离体放射自显影证实该探针能特异性结合小鼠肺组织ACE（信号强度比肾脏高50倍），且该结合可被过量赖诺普利阻断91%。

多核素适配性
研究还探索了⁴⁴
Sc标记策略，[⁴⁴
Sc]Sc-DOTA-LIS-02保持相似生物分布模式，其4.04小时半衰期适合延迟成像。与NODAGA衍生物相比，DOTA系列显著降低肝胆排泄（肝脏摄取<2% IA/g vs 18% IA/g），凸显螯合剂选择对药代动力学的影响。

转化医学价值
该研究突破传统显像剂局限：①采用非硫醇化学避免[¹⁸
F]F-CAP的二聚化问题；②长连接臂设计使肿瘤/本底比达46:1；③兼容PET/SPECT双模成像。未来可应用于动脉瘤、动脉粥样硬化等RAAS相关疾病模型的ACE动态监测，并为COVID-19心血管并发症机制研究提供新工具。

研究展望
作者建议后续开展：①ACE过表达转基因动物模型验证；②⁶⁸
Ga标记临床转化研究；③与ACE2探针联用研究RAAS系统平衡。这些发展将推动ACE成像从基础研究向临床诊疗的跨越。