高氨血症大鼠外周血单核细胞外泌体(HA-PBMC-EVs)通过TNFα-TNFR1-S1PR2通路诱发海马神经炎症并导致认知功能障碍的机制研究

【编辑推荐】来自西班牙的研究团队针对肝硬化患者轻微肝性脑病(MHE)的发病机制展开研究，发现高氨血症大鼠外周血单核细胞释放的外泌体(HA-PBMC-EVs)通过激活TNFα-TNFR1-S1PR2-IL-1β-Src-BDNF-TrkB信号通路，改变NMDA受体GLUN2B 和AMPA受体GluA1/A2膜表达，最终导致海马神经炎症和认知障碍。该研究为MHE治疗提供了新靶点。

　　

肝硬化患者常伴随轻微肝性脑病(MHE)，表现为轻度认知功能障碍。最新研究发现，高氨血症大鼠外周血单核细胞(PBMCs)释放的细胞外囊泡(EVs)携带致病信号——当将这些HA-PBMC-EVs注射至正常大鼠体内时，可诱发海马区神经炎症并导致学习记忆能力下降。机制研究表明，这些EVs通过双重作用路径发挥作用：一方面增强肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)和鞘氨醇-1-磷酸受体2(S1PR2)的膜表达及活化，进而升高白细胞介素-1β(IL-1β)水平和Src激酶磷酸化；另一方面促进CCL2分泌和脑源性神经营养因子(BDNF)合成，同时增加NMDA受体中GLUN_2B
亚基的膜表达。

特别值得注意的是，BDNF通过激活原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)，引发Akt信号通路的级联反应，形成BDNF-TrkB正反馈循环。而GLUN_2B
的异常激活会进一步干扰AMPA受体亚基GluA1/GluA2的膜定位模式。实验证实，阻断EVs中的TNFα可完全逆转上述病理改变，包括TNFα-TNFR1-S1PR2-IL-1β-Src-BDNF-TrkB信号通路的异常激活，以及NMDA/AMPA受体膜表达的紊乱。这项突破性发现为靶向干预PBMCs来源的EVs治疗MHE相关认知障碍提供了理论依据。