兴奋性皮层神经元对tau蛋白病变区域选择易感性的分子特征解析

为解决tau蛋白病变中神经元选择性易损机制不明的难题，研究人员通过分析阿尔茨海默病等tauopathy患者尸检前额叶皮层及vGLUT1CRE+ /GAD2CRE+ PS19小鼠模型，结合病毒翻译核糖体亲和纯化(vTRAP)技术，揭示兴奋性神经元tau累积优势性及突触传递异常特征，发现Mef2c转录网络通过调控髓鞘形成和突触组织驱动区域易感性，为tauopathy治疗提供新靶点。

　　

tau蛋白病变以过度磷酸化tau蛋白聚集为特征，其时空扩散模式呈现特定脑区神经元的差异性易损。研究团队系统分析了阿尔茨海默病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)及MAPT突变所致额颞叶痴呆(FTLD)患者尸检前额叶皮层，发现兴奋性神经元较抑制性神经元更易出现tau病理沉积。

借助vGLUT1^CRE+
和GAD2^CRE+
PS19转基因小鼠模型，研究者采用病毒翻译核糖体亲和纯化(vTRAP)技术对比易损/抵抗脑区，揭示突触传递和神经元兴奋性改变是核心分子特征。有趣的是，转录因子Mef2c（肌细胞增强因子2c）被鉴定为上游调控枢纽，通过影响髓鞘形成和突触组织结构决定区域易感性。人类tauopathy共表达网络分析验证了该发现，小鼠前额叶皮层兴奋性神经元自发性突触后电流的tau诱导改变进一步佐证了结论。

这项研究首次阐明tau蛋白选择性损伤可能源于神经递质释放和突触成分的重编程，而Mef2c转录网络的失调或是驱动该过程的关键分子开关。