肝细胞癌免疫检查点抑制剂原发性和继发性耐药的特征与临床结局解析

这篇回顾性队列研究揭示了肝细胞癌（HCC）患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的原发性（46.2%）和继发性耐药（28.4%）特征及其预后差异。研究发现，Child-Pugh评分、BCLC分期及联合系统治疗（如ICI+贝伐珠单抗）是原发性耐药的独立预测因素，而AFP水平与原发性耐药患者生存显著相关。突破性发现是，耐药后继续ICI治疗可显著延长生存期，为临床耐药管理提供新策略。

　　

免疫治疗耐药：HCC临床实践的新挑战

肝细胞癌（HCC）的免疫治疗格局因免疫检查点抑制剂（ICI）的引入而革新，但耐药性成为制约疗效的关键瓶颈。一项来自东方肝胆外科医院的496例患者回顾性研究，首次系统描绘了原发性耐药（46.2%）、继发性耐药（28.4%）和持久应答（25.4%）三类人群的生存差异。数据显示，原发性耐药患者中位无进展生存期（TTP）仅2.83个月，远低于继发性耐药的11.93个月，而总生存期（OS）差异更为显著（12.83 vs 31.53个月）。

耐药机制的三重防线

Child-Pugh与BCLC的预警价值
多因素分析揭示，肝功能储备是耐药的核心预测指标：Child-Pugh B级患者原发性耐药风险增加3.28倍（p=0.003）。BCLC分期同样关键，晚期（B/C期）患者耐药风险较A期提升2.88-3.55倍，提示肿瘤负荷与微环境异质性的负面影响。

联合治疗的破局之道
临床实践中，ICI联合抗血管生成药物展现出突破性优势。贝伐珠单抗+ICI方案使原发性耐药风险降低86%（OR 0.14），继发性耐药风险更骤降90%（OR 0.10）。分子层面，这种协同效应可能源于VEGFR2⁺
Treg细胞的抑制和骨髓炎症特征的重编程。

生物标志物：AFP的"双面性"

血清AFP≥400 μg/L的患者呈现矛盾现象：虽与原发性耐药正相关（OR 1.48），但在耐药后生存分析中，高AFP水平却成为独立不良预后因素（HR 1.53）。单细胞测序研究提示，AFP⁺
肿瘤细胞可能通过CSF1/ZFP64轴重塑免疫抑制微环境，这为靶向干预提供新思路。

耐药后管理的生存博弈

突破传统认知的是，无论原发性或继发性耐药，继续ICI治疗均能显著改善预后。原发性耐药患者接受ICI维持治疗的中位生存延长至19.2个月（HR 0.57），机制可能与免疫表型动态演化有关。值得注意的是，治疗相关不良事件（TRAE）在原发性耐药组反而预示更好OS（p=0.001），提示免疫系统持续激活的可能。

临床转化的未解之谜

研究存在HBV流行区样本偏倚（HBsAg⁺
占73.7%），且贝伐珠单抗组样本量有限。未来需探索耐药时空异质性，EMERALD-1试验中TACE+ICI的成功（PFS提升40%）提示局部-系统联合可能是下一代解决方案。

这项研究为HCC免疫治疗耐药提供了首个临床决策框架：通过肝功能、分期和联合治疗预判耐药风险，利用AFP动态监测，并在进展后坚持免疫治疗。这些发现将推动从"一刀切"到精准分层的治疗范式转变。