单细胞转录组测序揭示复发性胶质瘤中上皮-间质转化相关新型MES样亚群的调控机制及其治疗意义

本研究针对胶质母细胞瘤（GBM）复发机制这一临床难题，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术，对52例IDH野生型GBM样本（含26对原发/复发肿瘤）进行分析。研究人员发现复发GBM中存在由转录因子EGR1驱动的SERPINE1+ MES样亚群，该亚群通过上皮-间质转化（EMT）途径促进肿瘤侵袭，敲除SERPINE1可显著抑制细胞增殖迁移。该研究为靶向EMT相关通路治疗复发胶质瘤提供了新策略，成果发表于《Acta Neuropathologica Communications》。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤，即使经过手术联合放化疗，患者5年生存率仍不足10%。复发是临床面临的核心挑战，而传统治疗对复发GBM效果有限。近年研究发现，上皮-间质转化（EMT）过程与肿瘤侵袭性增强密切相关，但驱动复发GBM中EMT动态变化的细胞亚群和分子机制尚未阐明。

北京天坛医院联合武汉大学等机构的研究团队在《Acta Neuropathologica Communications》发表重要成果。研究人员通过整合单细胞转录组、空间转录组和功能实验，首次系统揭示了复发GBM中新型间充质样（MES-like）亚群的分子特征及其调控网络。研究发现，复发肿瘤中由EGR1转录因子调控的SERPINE1⁺
MES样亚群通过激活ECM-受体相互作用等通路促进肿瘤侵袭，且该亚群在肿瘤边缘富集。基因敲除实验证实SERPINE1是维持MES样细胞恶性表型的关键效应分子。

研究采用三大关键技术：1）对52例IDH野生型GBM（含配对的26对原发/复发样本）进行单核RNA测序；2）利用非负矩阵分解（NMF）和SCENIC算法解析EMT相关亚群及其调控网络；3）结合空间转录组（10x Visium）定位关键亚群的肿瘤空间分布。临床样本来源于中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）和TCGA数据库。

细胞亚群分布特征
单细胞分析显示复发GBM中MES样亚群比例显著增加（1.2%→5%），且富含EMT相关基因。空间转录组证实该亚群在肿瘤边缘富集，与原位侵袭行为相符。

关键调控机制
SCENIC分析发现EGR1是复发GBM中最活跃的转录因子，其靶基因SERPINE1在MES样亚群特异性高表达。实验证实EGR1-SERPINE1轴通过激活ECM-受体相互作用和WNT通路驱动EMT进程。

新型MES亚群鉴定
通过NMF聚类鉴定出9个EMT相关亚群，其中SERPINE1⁺
MES-like-C6和COL12A1⁺
MES-like-C7亚群与最差预后相关（p<0.001）。这些亚群在代谢重编程中呈现独特特征，如脂肪酸信号通路上调。

功能验证
体外实验显示敲除SERPINE1可使U251/T98G细胞G1期阻滞（p<0.01），迁移能力下降40%（p<0.0001）。小鼠模型证实sh-SERPINE1组肿瘤体积减少60%（p<0.05），Ki67⁺
细胞比例显著降低。

该研究首次绘制了复发GBM中EMT相关亚群的动态演化图谱，揭示EGR1-SERPINE1轴是介导MES样转化的核心枢纽。临床意义在于：1）提出SERPINE1可作为复发GBM的预后标志物；2）为靶向EMT过程的治疗策略提供新靶点；3）空间转录组数据为理解肿瘤-微环境互作提供新视角。局限性在于样本量较小，未来需通过患者来源类器官模型进一步验证靶向治疗的可行性。