综述：纤毛在十字路口：细胞信号传导和细胞周期中调控纤毛动态的机制汇聚

这篇综述深入探讨了纤毛（Cilia）作为微管基细胞器在细胞信号传导（如Hedgehog/WNT通路）和细胞周期调控中的核心作用，系统梳理了纤毛组装（Ciliogenesis）、去组装与维持的分子机制（涉及TTBK2/CEP164/IFT-B等关键因子），并揭示了其异常与纤毛病（Ciliopathies）和癌症的关联，为相关疾病治疗提供了新视角。

　　

纤毛结构与功能的多维调控网络

纤毛是由微管构成的毛发状细胞器，可分为运动型和非运动型（初级纤毛）。初级纤毛曾被认为是退化器官，现被证实是关键的"细胞天线"，通过独特的9+0轴丝结构和过渡区（TZ）形成信号传导微区。其膜富含磷酸肌醇（PIP），与胞膜通过睫状袋（CiPo）相连，内部"纤毛质"（Cilioplasm）具有钙离子和cAMP等信号分子的浓度梯度。

纤毛组装的精密调控

纤毛组装始于母中心粒远端附属物（DAs）与睫状囊泡（CV）的锚定，该过程由EHD1/3和RAB34启动。TTBK2激酶通过磷酸化CEP83等DAs组分促进CV对接，同时解除CP110-CEP97对微管生长的抑制。RAB11/RABIN8/RAB8级联调控睫状膜扩展，而鞭毛内运输（IFT）系统通过双向运输（Kinesin-II驱动顺向、Dynein-2驱动逆向）输送轴丝组分。BBSome复合体作为"分子邮差"调控GPCRs（如GPR161）的纤毛输出，其缺陷导致Bardet-Biedl综合征。

纤毛去组装的双重机制

有丝分裂前，Aurora A（AURA）激酶激活HDAC6介导微管去乙酰化，协同KIF2A/KIF24等驱动轴丝解聚。另一种"断头"模式通过CDC42/肌动蛋白重构引发纤毛膜脱落，该过程在BBSome缺陷时异常激活。值得注意的是，纤毛动态与细胞周期存在双向调控：PLK1/NEK等有丝分裂激酶促进纤毛去组装，而IFT88等纤毛组分反参与纺锤体定向和胞质分裂。

信号通路的纤毛适配

Hedgehog（HH）通路依赖纤毛区室化：SMO进入纤毛而GPR161被BBSome清除，通过调节GLI3^R
生成控制靶基因。神经管发育中，纤毛长度变化可切换HH响应模式；肌肉干细胞通过纤毛维持静息态，其丢失导致横纹肌肉瘤。WNT通路与纤毛关系复杂，IFT-A/KIF3A可独立于纤毛调控β-catenin核转位。TGF-β受体通过CiPo内化激活SMAD2/3，而Notch信号则依赖ARF4/RAB11的极性运输。

治疗策略与未来挑战

靶向纤毛动态的药物展现出双重潜力：HDAC6抑制剂ACY-1215可缓解多囊肾病，而SMO抑制剂能抑制HH过度激活的肿瘤。创新策略包括通过INPP5E过表达纠正BBS的PIP₂
失衡，或联合AURA/CDC42抑制剂阻断纤毛异常缩短。但HDAC家族的选择性抑制和纤毛-细胞周期协同调控机制仍需深入探索。