高密度脂蛋白胆固醇与糖尿病肾病风险的性别及代谢亚组异质性：一项揭示阈值效应与连续保护作用的回顾性队列研究

本研究针对HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）与糖尿病肾病（DKD）关系的争议，通过3,040例2型糖尿病患者队列分析，首次揭示HDL-C的保护作用存在性别和代谢状态依赖性异质性：男性及糖尿病病程<10年者需维持HDL-C≥0.93 mmol/L阈值，女性呈现连续保护效应，而代谢紊乱（高血压、血糖控制差、BMI>28 kg/m2 ）人群则兼具双重效应。成果发表于《Lipids in Health and Disease》，为个体化DKD防治提供新靶点。

　　

糖尿病肾病（DKD）作为2型糖尿病（T2D）最棘手的微血管并发症之一，全球患者数量正随着糖尿病流行而激增。尽管高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）因其抗炎、抗氧化及胆固醇逆向转运功能被寄予厚望，但既往研究对其与DKD风险的关联众说纷纭——有的显示线性保护，有的报告U型曲线，甚至还有完全无关联的结果。这种矛盾可能源于研究忽视了一个关键问题：HDL-C的保护作用是否因患者性别、代谢状态等特征而异？为破解这一谜题，浙江大学医学院附属金华医院的研究团队开展了一项大规模回顾性队列研究，成果发表于《Lipids in Health and Disease》。

研究团队从医院电子病历系统中筛选了3,040名基线无DKD的T2D患者，中位随访3.13年期间，665人（21.9%）进展为DKD。通过多模型Cox回归、限制性立方样条（RCS）和非参数最大选择统计量（MSS）等方法，研究者不仅验证了HDL-C的整体保护效应（每升高1 mmol/L降低43%风险），更首次绘制出精细化的"保护图谱"：男性患者需突破0.93 mmol/L阈值才能获得显著保护（HR=0.60），而女性则呈现"越多越好"的线性趋势（HR=0.41）；代谢紊乱亚组（如高血压、BMI>28 kg/m²
者）同时存在阈值效应和连续保护，而血糖控制良好者则未显现显著关联。这种异质性通过1,000次Bootstrap迭代和Kaplan-Meier生存分析得到严格验证。

关键技术方法包括：1）基于电子健康记录的回顾性队列设计；2）采用Xiangya方程计算中国人特异性肾小球滤过率（eGFR）；3）通过RCS和MSS识别非线性关系与最优阈值；4）按性别、糖尿病病程和代谢状态（高血压、HbA1c>7%、BMI分层）进行亚组分析；5）多变量调整模型（涵盖SGLT2i/GLP-1RA使用等混杂因素）。

主要结果

1. 整体队列分析：调整混杂因素后，HDL-C每升高1 mmol/L使DKD风险降低43%（HR=0.57）。RCS曲线显示保护效应在低浓度时更显著，高于1.3 mmol/L后趋于平缓。

2. 阈值效应验证：MSS确定0.93 mmol/L为最优阈值，显著优于传统1.0 mmol/L cutoff（P=0.007）。Bootstrap验证显示该阈值在男性中高度稳定（95%CI 0.90-0.95 mmol/L）。

3. 性别异质性：

   • 男性：严格阈值依赖，≥0.93 mmol/L组风险降低40%（HR=0.60）
   • 女性：无明确阈值，呈现剂量依赖性保护（HR=0.41/mmol/L）

4. 代谢状态调控：

   • 高血压/肥胖亚组：兼具连续保护（HR=0.43）和阈值效应（HR=0.61）
   • 糖尿病病程<10年：仅显示阈值效应（HR=0.64）
   • BMI>28 kg/m²
     者：保护效应最强（HR=0.18/mmol-L）

结论与意义
该研究颠覆了"HDL-C保护作用普适统一"的传统认知，揭示其存在三大作用模式：阈值型（男性/短病程）、连续型（女性）和混合型（代谢紊乱者）。这种异质性可能源于HDL功能差异——雌激素可能增强女性HDL的抗糖化能力，而男性HDL更易受代谢异常影响。临床实践中，对男性患者应严格维持HDL-C>0.93 mmol/L，而女性则需关注持续提升；代谢综合征患者可能需"双管齐下"的策略。研究为DKD精准防治提供了首个基于HDL-C亚组特异性的决策框架，也为解释既往研究矛盾提供了新视角。未来需通过HDL功能检测（如胆固醇流出能力）进一步验证这些发现。