综述：血脂异常与胃癌的相关性：从发病机制到防治策略

这篇综述系统探讨了血脂异常（Dyslipidaemia）与胃癌（GC）的关联机制，提出载脂蛋白（APOs）、炎症信号通路（如NF-κB、IL-6/STAT3）和动脉粥样硬化（AS）共同靶点是关键桥梁。研究揭示了幽门螺杆菌（H. pylori）感染与血脂异常的协同致癌作用，并论证了他汀类药物（Statins）通过调控甲羟戊酸（MVA）通路和免疫微环境对胃癌的潜在防治价值，为胃癌的早期干预提供了新思路。

　　

引言

胃癌（GC）作为全球第六大高发癌症，其发生发展与多种因素相关。近年研究发现，血脂异常（Dyslipidaemia）与GC风险显著相关，表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。这种代谢紊乱通过炎症反应、载脂蛋白（APOs）功能失调及与动脉粥样硬化（AS）的共享靶点，共同促进GC进展。

血脂异常与胃癌的流行病学关联

亚洲地区是GC高发区，中国新增病例居全球首位。临床数据显示，GC患者普遍存在血脂水平异常：早期患者LDL-C和总胆固醇（TC）升高，而晚期患者HDL-C显著降低。一项涵盖4.51万人的研究发现，高LDL-C人群的GC风险增加19%。值得注意的是，神经内分泌亚型胃癌（GCNEI）患者的LDL-C水平与肿瘤恶性程度呈正相关，提示血脂指标可能成为GC分型的潜在标志物。

载脂蛋白：连接血脂与胃癌的关键分子

载脂蛋白作为脂质运输的核心载体，在GC中发挥双重作用：

• APOA1/APOB失衡：APOA1（HDL主要成分）具有抗炎作用，其低表达与GC不良预后相关；而APOB（LDL结构蛋白）在肠上皮化生（IM）组织中高表达，通过微体TG转运蛋白（MTTP）促进脂质蓄积，加速癌变。
• APOC1/APOD促癌机制：APOC1通过锌指蛋白ZNF460激活上皮-间质转化（EMT）；APOD则通过调控肿瘤微环境中成纤维细胞的PDK4信号，促进免疫逃逸和转移。
• APOE的免疫抑制：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的APOE通过结合LRP1受体抑制CD8⁺
  T细胞活性，尤其在转移性GC中作用显著。

炎症通路与动脉粥样硬化的交叉靶点

血脂异常诱发的慢性炎症是GC发展的核心驱动力。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）通过CD36受体激活NF-κB和JNK通路，释放IL-6、TNF-α等促炎因子。这些因子进一步刺激：

• 血管生成：IL-1α通过VEGF通路促进内皮细胞增殖；
• 转移扩散：IL-6激活STAT3，上调Bcl2抑制凋亡；
• 免疫抑制：幽门螺杆菌（H. pylori）产生的TNF-α诱导蛋白通过TBK1-IRF3轴募集髓系抑制细胞（MDSCs）。

值得注意的是，动脉粥样硬化与GC共享8个关键靶点，包括基质金属蛋白酶（MMP9/12）、血红素氧合酶（HMOX1）和趋化因子CXCL10，这些分子均参与细胞外基质重塑和免疫微环境调控。

他汀类药物的抗癌潜力

他汀类药物通过双重机制抑制GC进展：

1. 代谢调控：抑制HMG-CoA还原酶（HMGCR），阻断甲羟戊酸通路，减少GGPP/FPP的合成，从而干扰Ras和Rho家族蛋白的异戊烯化；
2. 免疫调节：下调IL-33-TBK1信号轴，降低TAMs浸润。韩国队列研究显示，长期使用他汀（>2年）可使GC风险降低30%，且在H. pylori根除后效果更显著。

结论与展望

血脂管理或成为GC防治的新突破口：通过监测APOA1/APOB比值预警癌变风险，针对CHI3L1、MMP9等共享靶点开发双效抑制剂，并优化他汀的给药方案。未来需开展多中心随机对照试验（RCTs），验证个性化血脂干预对GC高危人群的长期获益。