综述：胶质瘤干细胞驱动肿瘤进展与复发的机制研究

这篇综述系统阐述了胶质瘤干细胞（GSCs）在肿瘤发生、进展及复发中的核心作用，重点解析了其干细胞特性（如自我更新、多向分化）、微环境互作（如缺氧诱导HIF-1α）及代谢重编程（Warburg效应/PPP通路），并探讨了靶向BBB穿透技术（FUS-MB/工程化外泌体）和免疫代谢联合治疗（CAR-T/IDH抑制剂）的新策略，为胶质瘤精准治疗提供理论依据。

　　

胶质瘤干细胞的特征

胶质瘤干细胞（GSCs）作为胶质母细胞瘤（GBM）中具有自我更新能力的亚群，通过不对称分裂维持肿瘤异质性。其标志物CD133表达具有动态可塑性，在缺氧条件下可能下调，而替代标记物CD109和ITGA2通过IL-6/STAT3通路促进化疗抵抗。单细胞测序揭示GSCs存在NPC-like、OPC-like等亚型，空间分布上倾向富集于肿瘤核心（缺氧区）或浸润边缘（血管周）。

调控机制解析

表观遗传：GSCs特有的染色质特征（如H3K9me3缺失）使其对组蛋白去甲基化酶抑制剂敏感。IDH1^R132H
突变导致2-HG积累，抑制组蛋白去甲基化酶，阻断细胞分化。

代谢重编程：GSCs通过GLUT3高摄取葡萄糖，在低糖环境中存活；HK2过度激活驱动糖酵解，生成乳酸酸化微环境，抑制CD8⁺
T细胞功能。IDH突变型GSCs依赖戊糖磷酸途径（PPP）生成NADPH维持氧化稳态。

微环境互作：缺氧激活HIF-1α上调VEGF促血管生成，同时诱导PD-L1⁺
外泌体分泌。内皮细胞分泌TGF-β招募Tregs，形成免疫抑制性"冷肿瘤"微环境。

干预策略进展

BBB穿透技术：聚焦超声联合微泡（FUS-MB）使阿霉素脑内浓度提升4.7倍；巨噬细胞膜包被纳米粒通过CCL2趋化作用靶向肿瘤。

免疫治疗：EGFRvIII-CAR-T联合TGF-β陷阱可逆转T细胞耗竭；NK细胞通过KIR/HLA-G轴识别GSCs，但酸环境削弱其细胞毒性。

代谢靶点：Benitrobenrazide抑制HK2可减少50%肿瘤体积；靶向GLUT1联合PD-1阻断可协同恢复抗肿瘤免疫。

未来展望

空间转录组学揭示GSCs生态位异质性，AI模型优化BBB穿透药物设计。双特异性抗体同时靶向CD133和PD-L1、氧化磷酸化抑制剂联合STING激动剂等组合策略，有望突破当前治疗瓶颈。