综述：抗氧化蛋白通过调节铁死亡改善糖尿病心肌病的潜在靶点：文献综述

这篇综述系统探讨了铁死亡（ferroptosis）在糖尿病心肌病（DCM）发病机制中的关键作用，重点分析了抗氧化蛋白（如Nrf2、Sirt1/3、GPX4、FSP1等）通过调控系统Xc - -GSH-GPX4轴、铁代谢和脂质过氧化等通路改善心肌损伤的分子机制，并总结了靶向抗氧化蛋白的药物（如维生素E、坎格列净）及天然化合物（如姜烯酚、黄芪甲苷）的治疗潜力，为DCM的干预提供了新视角。

　　

铁死亡在糖尿病心肌病中的发病机制

铁死亡的概念

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖的调节性细胞死亡形式，区别于凋亡、自噬和坏死。其特征包括线粒体嵴消失、膜破裂、谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂质过氧化积累。核心驱动因素包括：系统X_c
^-
-GSH-GPX4抗氧化轴功能障碍、铁超载、脂质过氧化失控和线粒体代谢紊乱。

系统X_c

^-
-GSH-GPX4轴
该系统由SLC7A11/SLC3A2异源二聚体介导的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体组成，为GPX4提供还原底物GSH。GPX4通过将磷脂氢过氧化物（PLOOH）还原为磷脂醇（PLOH）抑制脂质ROS积累。DCM模型中，高血糖导致SLC7A11和GPX4表达下调，GSH耗竭，触发心肌细胞铁死亡。

铁超载

铁通过Fenton反应催化ROS生成，促进脂质过氧化。DCM患者心肌组织存在铁沉积和转铁蛋白受体（TFR1）上调，导致胰岛素抵抗和线粒体功能障碍。动物实验显示，铁螯合剂可改善糖尿病心脏功能。

脂质过氧化与线粒体损伤

长链多不饱和脂肪酸（PUFA）在ACSL4和LPCAT3作用下酯化为膜磷脂，易受ROS攻击。线粒体膜电位去极化、VDAC通道异常开放及mPTP孔形成加剧ROS释放，形成铁死亡正反馈循环。

抗氧化蛋白在DCM铁死亡中的调控作用

Nrf2的核心地位

Nrf2通过激活HO-1、SLC7A11和FTH1等基因维持氧化还原平衡。糖尿病心肌中Nrf2核转位受阻，而萝卜硫素等激活剂可通过上调Nrf2/HO-1通路减轻心肌纤维化。

Sirtuin家族的协同保护

Sirt1通过去乙酰化FoxO3和p53增强SLC7A11转录，而Sirt3通过维持线粒体超氧化物歧化酶（SOD2）活性减少ROS。白藜芦醇和黄芩苷分别通过激活Sirt1和Sirt3改善心肌能量代谢。

铁蛋白与GPX4的枢纽作用

FTH1储存游离铁，其降解通过铁蛋白自噬（ferritinophagy）加剧铁死亡。坎格列净通过上调FTH1和GPX4表达恢复心肌铁稳态。GPX4作为最终效应分子，其缺失直接导致线粒体脂质过氧化和心室肥厚。

FSP1-CoQ10₁₀

新通路
FSP1将泛醌（CoQ₁₀
）还原为泛醇（CoQ₁₀
H₂
），独立于GPX4途径清除膜脂质ROS。厄贝沙坦治疗可升高DCM模型心肌FSP1水平，抑制内皮-间质转化（EndMT）。

靶向铁死亡的干预策略

临床前研究显示：

• 维生素E直接中和脂质自由基，挽救GPX4缺失细胞的存活。
• 坎格列净通过SGLT-2非依赖机制上调GPX4/FTH1，减少心肌胶原沉积。
• 天然化合物如姜烯酚（6-gingerol）和黄芪甲苷（astragaloside IV）分别通过Nrf2/HO-1和CD36抑制途径改善脂毒性。

挑战与展望

当前研究局限包括动物模型异质性（如db/db与STZ小鼠差异）和临床转化瓶颈。未来需开发铁死亡特异性生物标志物（如4-HNE加合物），并探索Nrf2激活剂（如巴多索隆）在DCM患者中的心血管安全性。线粒体-脂质代谢网络的多靶点调控可能是突破方向。