血清Klotho水平与糖尿病肾病患病率及全因死亡率的关联：基于美国国家代表性队列的深入解析

本研究基于NHANES 2007-2016数据，首次通过横断面与队列设计探讨了血清Klotho（一种抗衰老生物标志物）与糖尿病肾病（DKD）患病率及死亡率的关联。结果显示，Klotho水平与DKD呈非线性负相关，且每单位Klotho升高可使DKD患者全因死亡率风险降低48%（HR 0.48, 95% CI 0.29-0.82），系统性免疫炎症指数（SII）介导了5.7%的效应。该研究为DKD早期干预提供了新型生物标志物靶点。

　　

背景与科学问题
糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，影响着全球约40%的糖尿病患者，是终末期肾病（ESRD）的主要诱因。更令人担忧的是，DKD患者在ESRD发生前即面临极高的心血管相关死亡风险。Klotho蛋白因其在抗衰老和肾脏保护中的关键作用备受关注——它通过调节钙磷代谢、抑制氧化应激和炎症反应发挥器官保护效应。然而，尽管Klotho在慢性肾病（CKD）中的作用已被广泛研究，其与DKD的具体关联仍缺乏大规模人群证据。既往研究存在三大矛盾：Klotho检测方法未标准化、小样本结论不一致、Klotho与死亡率的关系存在争议。这促使中山大学附属第一医院肾内科团队利用美国国家健康与营养调查（NHANES）这一代表性数据库，试图揭示Klotho在DKD中的临床价值。

研究方法概要
研究采用NHANES 2007-2016数据，纳入2474名糖尿病患者，通过横断面分析评估Klotho与DKD患病率的关联，队列设计追踪Klotho对死亡率的影响。关键技术包括：1）酶联免疫吸附试验（ELISA）定量血清Klotho水平；2）加权多变量逻辑回归和Cox比例风险模型分析关联性；3）限制性立方样条（RCS）检验剂量-反应关系；4）中介分析探索系统性免疫炎症指数（SII）的介导作用。

研究结果

1. 血清Klotho水平与DKD患病率的非线性关联
通过多模型调整发现，Klotho每升高1单位，DKD风险降低35%（模型2 OR 0.65, 95% CI 0.47-0.90），但该关联在调整肾功能指标（如eGFR和UACR）后减弱。RCS分析揭示Klotho与DKD呈L型非线性关系（P_非线性
<0.001），第三四分位（Q3）人群风险最低（模型3 OR 0.27, 95% CI 0.14-0.53）。

2. Klotho对DKD患者死亡率的线性保护效应
中位76个月随访期间，34%的DKD患者死亡。Klotho每升高1单位，全因死亡率风险降低52%（模型3 HR 0.48, 95% CI 0.29-0.82），Q4人群风险较Q1降低53%。RCS显示线性负相关（P_非线性
=0.348），且高血压患者中保护效应更显著（交互P=0.033）。

3. 炎症通路的中介作用
中介分析表明，SII（计算公式：血小板×中性粒细胞/淋巴细胞）介导了Klotho与死亡率关联的5.7%（95% CI 3.88%-7.00%），提示Klotho可能通过抑制全身性炎症延缓DKD进展。

结论与意义
该研究首次在大规模人群中证实：血清Klotho既是DKD患病的独立预测因子，也是死亡率的保护性因素。其机制可能涉及Klotho通过下调核因子κB（NF-κB）通路抑制炎症因子（如TNF-α）释放，从而改善肾脏微环境。发表于《Diabetology》的这项成果为DKD的早期风险分层提供了新型生物标志物，并为开发以Klotho为靶点的抗炎疗法奠定理论基础。未来需通过随机对照试验验证补充Klotho能否改善DKD预后。