Gilteritinib通过诱导内质网应激介导的非自噬性胞质空泡化抑制前列腺癌细胞增殖与迁移

来自某研究团队的研究人员针对前列腺癌(PCa)缺乏有效治疗手段的临床难题，系统探究了靶向药Gilteritinib的抗癌机制。研究发现该药物通过下调CDK2/4-cyclin E1诱导G1期阻滞，抑制Wnt/β-catenin信号通路逆转EMT进程，并首次揭示其通过PERK-UPR通路触发依赖蛋白合成的ER应激性空泡化死亡。这项研究为晚期PCa提供了新型治疗策略。

　　

前列腺癌(PCa)作为男性高发恶性肿瘤，其转移阶段治疗手段尤为有限。Gilteritinib这款在肺癌和结直肠癌中展现抗癌活性的药物，此次在PC3和DU145细胞系中展现了多重抗癌机制：剂量依赖性抑制细胞增殖、克隆形成和迁移能力，通过下调CDK2/CDK4/cyclin E1实现G1期阻滞；更通过降低波形蛋白(vimentin)、N-钙黏蛋白(N-cadherin)和转录因子Twist表达，同时上调E-钙黏蛋白(E-cadherin)，有效逆转上皮-间质转化(EMT)进程——这与Wnt/β-catenin信号通路关键组分的下调密切相关。

最具突破性的发现是，Gilteritinib诱导了一种新型细胞死亡方式：伴随胞质空泡化的非凋亡性死亡。这种死亡模式依赖新蛋白合成，特征性激活了内质网应激(ER stress)标志物和蛋白质泛素化过程。机制研究表明，该过程通过PERK分支激活未折叠蛋白反应(UPR)。这些发现不仅揭示了Gilteritinib通过多靶点协同发挥抗癌作用，更为临床难治性PCa提供了通过调控ER应激实现肿瘤杀伤的新思路。