综述：揭示ATP结合盒（ABC）转运体在胰岛素抵抗诱导的淀粉样蛋白生成中的新机制

这篇综述深入探讨了胰岛素抵抗（IR）通过破坏胆固醇稳态和促进β淀粉样蛋白（Aβ）聚集加剧淀粉样蛋白生成的分子机制，重点解析了ABC转运体在胰岛素信号通路（如PI3K/AKT、MAPK）与神经退行性疾病（AD、PD等）关联中的枢纽作用，并提出了靶向ABC转运体（通过PPARs、AMPK等通路）的治疗新策略。

　　

胰岛素抵抗与淀粉样蛋白生成的恶性循环
胰岛素抵抗（IR）不仅是代谢紊乱的核心，更是神经退行性疾病（NDDs）如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的重要推手。当胰岛素信号通路（IRS-1/PI3K/AKT）受阻时，葡萄糖转运体（GLUTs）功能受损，同时线粒体能量代谢紊乱，促使β淀粉样蛋白（Aβ）从淀粉样前体蛋白（APP）异常切割并聚集，形成神经毒性斑块。

ABC转运体：胆固醇与淀粉样蛋白的守门人
ATP结合盒（ABC）转运体家族（如ABCA1、ABCG1）通过调控胆固醇外排维持神经元膜稳定性，其功能障碍会导致胆固醇堆积，进而激活β-分泌酶（BACE1）促进Aβ生成。研究显示，ABC转运体与载脂蛋白E（ApoE）的相互作用直接影响Aβ清除效率，而ApoEε4基因型正是AD的高危因素。

氧化应激与炎症的雪上加霜
IR状态下，活性氧（ROS）爆发和c-Jun N端激酶（JNK）通路过度激活，进一步抑制胰岛素受体底物（IRS-1）的酪氨酸磷酸化，形成恶性循环。ABC转运体表达下降还会加剧神经炎症，通过核因子κB（NF-κB）途径放大炎症因子释放，加速神经元死亡。

治疗曙光：靶向多通路的干预策略

1. 代谢调控：激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）可上调ABC转运体表达，改善胆固醇逆向转运；
2. 能量修复：AMP活化蛋白激酶（AMPK）激动剂（如二甲双胍）能恢复线粒体功能，减少Aβ产生；
3. 蛋白降解：增强胰岛素降解酶（IDE）活性和自噬（通过mTOR抑制）可促进Aβ清除；
4. 抗炎保护： Wnt/β-catenin和Sirtuin1（SIRT1）通路激活能对抗神经炎症，保护突触功能。

这些发现为开发兼具降糖和神经保护作用的药物提供了全新视角，例如联合靶向ABC转运体与胰岛素增敏剂的疗法可能成为对抗NDDs的突破点。