低剂量脂多糖通过抑制ALKBH5介导的Nrf2 m6 A甲基化修饰减轻脊髓损伤大鼠神经元凋亡和氧化应激

这篇研究揭示了低剂量脂多糖（LD-LPS）通过调控RNA表观遗传修饰（m6 A）改善脊髓损伤（SCI）的新机制。研究发现LD-LPS通过抑制去甲基化酶ALKBH5，促进核因子E2相关因子2（Nrf2）的m6 A甲基化，从而增强其抗氧化和抗凋亡功能，显著减轻神经元损伤和氧化应激。该研究为SCI治疗提供了基于m6 A修饰的靶向干预策略，具有重要转化价值。

　　

Abstract
研究报道了低剂量脂多糖（LD-LPS）对脊髓损伤（SCI）的神经保护作用。通过构建SCI大鼠模型和氧糖剥夺/复氧（OGD/R）诱导的PC12细胞模型，结合分子生物学技术，证实LD-LPS通过抑制ALKBH5介导的Nrf2 m⁶
A甲基化修饰，显著改善神经元存活并减轻氧化损伤。

Introduction
脊髓损伤的继发性病理改变（如氧化应激和凋亡）是神经功能障碍的主因。LD-LPS因其免疫调节特性显示出神经保护潜力，但其机制尚未完全阐明。本研究首次聚焦m⁶
A修饰在LD-LPS缓解SCI中的作用，揭示ALKBH5-Nrf2轴的关键调控地位。

Materials and Methods
采用Allen法构建SD大鼠SCI模型，分组进行LD-LPS（0.2 mg/kg）预处理和ALKBH5基因干预。通过BBB评分、HE/Nissl染色评估病理变化，ELISA检测MDA/SOD水平，Me-RIP和RNA pull-down分析m⁶
A修饰。体外实验使用OGD/R处理的PC12细胞，通过CCK-8、流式细胞术等验证机制。

Results

1. LD-LPS改善SCI病理表型：显著提高BBB评分（P<0.001），减少脊髓组织损伤和神经元凋亡，降低MDA（P<0.001）并提升SOD活性。
2. 表观遗传调控机制：LD-LPS使ALKBH5蛋白表达降低42.7%（P<0.001），同时增加Nrf2 m⁶
   A甲基化水平2.3倍（P<0.001）。RNA pull-down证实ALKBH5直接结合Nrf2 mRNA。
3. 体外验证：OGD/R模型中，ALKBH5过表达逆转LD-LPS的保护作用，使细胞凋亡率从15.2%升至38.6%（P<0.001），而siALKBH5使Nrf2 mRNA半衰期延长至240分钟。

Discussion
研究创新性提出：

• ALKBH5通过去甲基化促进Nrf2 mRNA降解，而LD-LPS通过抑制该过程增强Nrf2稳定性
• Nrf2 m⁶
  A甲基化上调可激活下游抗氧化通路（如HO-1）
• 该机制与既往报道的PI3K/AKT通路存在协同效应

Conclusion
LD-LPS通过ALKBH5/Nrf2/m⁶
A轴减轻SCI损伤，为临床转化提供新靶点。未来需探索最佳给药方案及与其他神经保护剂的联合应用。