PD1/LAG3/CTLA4在弥漫大B细胞淋巴瘤中的免疫组化表达及其与临床病理特征和预后的相关性研究

本研究针对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)肿瘤微环境(TME)中免疫检查点分子PD1、LAG3和CTLA4的表达特征展开，通过103例患者样本的免疫组化分析，发现PD1阳性与较长总生存期(OS)相关，LAG3表达则预示较短无病生存期(DFS)，CTLA4与疾病晚期显著相关。该成果为DLBCL免疫治疗靶点选择提供了重要依据，尤其提示LAG3抑制剂可能具有临床潜力。

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常见的亚型，其治疗困境始终是肿瘤学领域的重要挑战。尽管传统化疗方案如R-CHOP对部分患者有效，但仍有相当比例患者面临复发或耐药。近年研究发现，肿瘤微环境(TME)中免疫检查点分子的异常表达可能是导致免疫逃逸的关键因素，其中PD1(程序性死亡蛋白1)、LAG3(淋巴细胞激活基因3)和CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)的调控机制尤为引人关注。这些分子通过抑制T细胞功能形成"免疫刹车"，但它们在DLBCL中的具体作用模式及临床意义尚存争议。

为解决这一科学问题，曼苏拉大学肿瘤中心的研究团队开展了一项回顾性研究，通过对103例初治DLBCL患者的组织样本进行系统性分析，首次在埃及人群中揭示了PD1/LAG3/CTLA4的表达图谱及其临床相关性。该研究发表于《Journal of the Egyptian National Cancer Institute》，为DLBCL的精准免疫治疗提供了重要数据支持。

研究采用组织微阵列(TMA)技术整合样本，通过免疫组化(IHC)检测PD1、LAG3和CTLA4在肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)中的表达。统计方法包括卡方检验、Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型，重点评估这些分子与临床参数及生存结局的关联。

研究结果

免疫检查点表达特征
PD1和LAG3主要表达于TILs（阳性率分别为68.9%和82.5%），而肿瘤细胞中阳性率不足5%。CTLA4在TILs中表达高达92.2%，23.3%的病例肿瘤细胞呈阳性。这种差异表达模式提示TILs是免疫检查点调控的主要场所。

临床关联性发现
PD1⁺
TILs与HCV感染显著相关（P=0.003），85.4%的HCV阳性患者呈现PD1高表达。LAG3⁺
TILs与高国际预后指数(IPI)评分密切相关（96%高-中危病例阳性，P=0.001）。CTLA4阳性病例全部为IV期患者，晚期（III/IV期）表达率显著升高（P=0.04）。

生存分析启示
PD1双阳性（TILs和肿瘤细胞）患者中位OS达81.6个月，显著优于阴性组（P=0.03）。LAG3⁺
肿瘤细胞患者DFS仅9.3个月，较阴性组缩短近4倍（P=0.04）。值得注意的是，LAG3⁺
TILs虽未达统计学显著性，但显示OS缩短趋势（35.2 vs 44.5个月）。多因素分析确认糖尿病（HR=2.8）和高IPI评分（HR=3.4）是OS的独立负向预测因子。

讨论与展望
该研究首次系统描绘了埃及DLBCL人群的免疫检查点表达谱，其核心发现具有双重意义：PD1的保护性作用支持其在DLBCL免疫治疗中的价值，而LAG3的负面预后关联则提示该靶点可能成为联合治疗的新方向。特别值得注意的是，LAG3抑制剂与PD1阻断剂的协同作用已在基础研究中得到验证，本研究为这种联合策略的临床转化提供了循证依据。

局限性方面，单中心回顾性设计可能引入选择偏倚，且IHC检测未能揭示分子机制。未来研究需结合转录组分析和功能性实验，并扩大样本量验证结论。作者强调，针对LAG3的靶向治疗可能改善现有方案疗效，尤其对PD1耐药患者具有特殊价值。这项研究为DLBCL的精准免疫治疗决策树增添了重要分支，也为中低收入地区的肿瘤学研究提供了示范模板。