早产儿多次脓毒症和/或坏死性小肠结肠炎与神经发育不良的关联：挑战单次炎症事件的传统认知

为解决早产儿系统性炎症与神经发育不良（NDI）关联的争议，韩国首尔大学医院团队基于全国性队列数据，分析了12,839例极低出生体重儿（VLBW）的单次与多次脓毒症/NEC事件对NDI的影响。研究发现，多次脓毒症（aOR=1.43）或脓毒症合并NEC（aOR=1.91）显著增加NDI风险，而单次脓毒症无显著关联。该研究为临床评估早产儿神经发育风险提供了分层依据，成果发表于《Pediatric Research》。

　　

早产儿的生存率虽逐年提升，但神经发育不良（NDI）仍是困扰临床的难题。传统观点认为，脓毒症和坏死性小肠结肠炎（NEC）等炎症事件会直接损伤早产儿未成熟的脑白质，但既往研究结论不一——有的显示显著关联，有的却未发现影响。这种矛盾可能源于对炎症事件“次数”的忽视：早产儿常经历多次脓毒症或NEC，而多数研究仅笼统归为“有/无”事件。更复杂的是，约30%-60%的NEC患儿同时合并脓毒症，二者协同效应尚不明确。

为厘清这一问题，韩国首尔大学医院团队利用全国性早产儿注册系统（KNN），对2013-2020年12,839例胎龄<32周、出生体重<1500 g的极低出生体重儿（VLBW）展开队列研究。通过多因素逻辑回归分析发现，仅经历单次脓毒症的患儿NDI风险无显著升高（aOR=1.09），但多次脓毒症（aOR=1.43）或脓毒症合并NEC（aOR=1.91）显著增加NDI及死亡复合结局风险。这一成果发表于《Pediatric Research》，首次从流行病学角度验证了“多重打击”理论在早产儿神经损伤中的临床意义。

研究采用四大关键技术：1）基于韩国新生儿网络（KNN）的多中心前瞻性队列设计；2）通过细菌血培养阳性严格定义脓毒症，区分单次（Sepsis+/NEC-）与多次事件（Sepsis++/NEC-）；3）综合Bayley量表（BSID II/III）、韩国发育筛查工具（K-DST）等评估18-24月校正年龄（CA）的NDI；4）校正胎龄、支气管肺发育不良（BPD）、脑室周围白质软化（PVL）等混杂因素。

研究结果
1. 基线特征
脓毒症/NEC患儿胎龄更低（Sepsis+/NEC+组26.1±2.1周），且伴随更高比例的严重脑室出血（IVH≥3级，23.3%）、PVL（17.4%）和早产儿视网膜病变（ROP≥3期，35.2%）。

2. 神经发育结局
未经历炎症事件的对照组（Sepsis-/NEC-）NDI率最低（24.8%），而Sepsis+/NEC+组NDI率高达56.6%。值得注意的是，单次脓毒症组（Sepsis+/NEC-）与对照组无统计学差异（31.1% vs 24.8%, p>0.05）。

3. 多因素分析
调整混杂因素后，仅Sepsis++/NEC-（aOR=1.43）和Sepsis+/NEC+（aOR=1.91）与NDI显著相关，而单纯NEC（Sepsis-/NEC+）未显示独立风险。

结论与意义
该研究颠覆了“单次脓毒症必然导致NDI”的认知，提出炎症事件的累积效应才是关键：反复系统性炎症可能通过持续激活细胞因子风暴，加剧少突胶质细胞前体（pre-OLs）损伤，最终导致不可逆白质病变。临床实践中，需警惕多次脓毒症或脓毒症-NEC共患的早产儿，优先纳入神经发育监测计划。此外，研究提示未来应探索炎症强度（如CRP水平）与NDI的剂量效应，并针对高危群体开发抗炎干预策略。

（注：全文数据及术语均严格参照原文，如aOR=调整后比值比、PVL=脑室周围白质软化等）