基于限制平均生存时间差异的非劣效性试验中治疗转换对样本量计算的影响及模拟解决方案

为解决非劣效性(NI)试验中治疗转换(TS)导致意向治疗(ITT)分析效能偏差的问题，范德堡大学团队开发了模拟工具nifts。该研究通过广义伽马分布建模生存时间，结合五种转换时间分布，提出调整后的非劣效界值δ* ，在保持Ⅰ类错误率≤0.025的同时，使含TS的试验样本量(n)与无TS场景(nns )比值接近1。成果发表于《BMC医学研究方法学》，为含TS的NI试验设计提供开源计算框架。

　　

在肿瘤等重大疾病临床研究中，非劣效性(NI)试验常面临伦理困境：当对照组患者病情进展时，转换使用试验组药物成为必要选择。这种治疗转换(TS)会导致传统意向治疗(ITT)分析效能失真——使用标准非劣效界值δ时，Ⅰ类错误率可能从预设的0.025飙升至0.116（如表4所示）。更棘手的是，现有基于风险比(HR)或比例风险(PH)假设的方法在TS场景下失效，而限制平均生存时间(RMST)虽能规避PH假设，却缺乏针对TS的统计校正方案。

范德堡大学医学中心生物统计团队通过开发nifts模拟系统破解了这一难题。研究创新性地采用广义伽马分布拟合生存数据，引入秩保留结构失效时间模型(RPSFTM)量化TS效应，提出调整界值δ
=R₁

(τ)-R₁
(τ)+δ。该系统支持三种入组模式（递减/均匀/递增）、五种TS时间分布（含与生存时间相关的beta/gamma分布），通过5000次蒙特卡洛模拟验证：在结直肠癌案例中，当TS概率p_s
=0.89时，调整后样本量仅需232-313例（τ=12-18月），与无TS场景差异<3%。

关键技术包括：1）利用RPSFTM建立TS后生存时间模型T₁
^*
=s+(T₁
-s)×(m₂
/m₁
)；2）通过形状约束加性模型(SCAM)加速样本量迭代计算；3）整合Kaplan-Meier估计与Delta法计算DRMST方差。研究使用NCT00113763试验数据验证，设定Weibull分布(m₁
=6.0月，形状参数=1)模拟含76%TS率的场景。

【方法学创新】
提出三类界值确定方案：1）保留对照组RMST比例δ=(1-f₁
)R₁
(τ)；2）基于假设安慰剂组的效应保持δ=(1-f₂
)(R₁
(τ)-R₀
(τ))；3）HR界值转换δ=R₁
(τ)-R_θ
(τ)。通过模拟证明，当转换时间比r_s
=0.25-0.5时，不同分布(s.dist="unif"/"gamma"等)对样本量影响<5%（表5-6）。

【应用验证】
在乳腺癌放疗试验案例中，当TS率仅1.2%时，nifts计算的样本量（n=560例，τ=5.75年）与传统方法差异<0.4%。研究特别指出，对于入组模式为"递增"的试验，当τ接近试验终点T_e
时需谨慎，此时Ⅰ类错误率可能超限0.005（补充表s1）。

该研究突破性地解决了TS导致NI试验统计效能失真的难题。通过开源R包实现自动化计算（GitHub可获取），nifts使研究者能灵活设置TS参数：如转换时间可设定为固定值(s.dist=0)或与生存时间相关(s.dist="beta")。值得关注的是，在m₂
/m₁
=0.9的劣势场景下，系统仍能保持检验效能80%所需样本量n≈643例（表5），证实了方法的稳健性。未来研究可扩展至多臂试验设计，并探索TS后处理效应的异质性校正。