免疫相关不良事件特征对局部晚期非小细胞肺癌放化疗后巩固免疫治疗疗效的影响及CD103+ CD8+ T细胞的预测价值

本研究聚焦局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者接受PD-L1抑制剂巩固治疗后的免疫相关不良事件（irAEs）特征与疗效关系。山东肿瘤医院等四家中心通过回顾性队列分析发现，irAEs（尤其是迟发、单系统或轻度事件）与更优的无进展生存期（PFS）相关，而严重irAEs（s-irAEs）患者预后甚至差于未接受免疫治疗者。研究首次揭示肿瘤微环境中CD103+ CD8+ T细胞浸润≥1.545%可作为s-irAEs的预测标志物，为个体化免疫治疗策略提供重要依据。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%，约三分之一患者在确诊时已处于局部晚期（LA）阶段。尽管PACIFIC研究确立了PD-L1抑制剂在放化疗（CRT）后巩固治疗的标准地位，但免疫治疗引发的免疫相关不良事件（irAEs）与疗效的关系仍不明确。尤其令人困惑的是，某些严重irAEs可能抵消免疫治疗的生存获益，甚至威胁患者生命。这种矛盾现象促使研究人员思考：如何通过irAEs特征预测疗效？是否存在特定生物标志物可识别高风险患者？

山东省肿瘤医院联合省内三家医疗中心开展了一项多中心回顾性研究，纳入143例接受PD-L1抑制剂巩固治疗或单纯CRT的LA-NSCLC患者。通过分析irAEs的发作时间、累及系统、严重程度与生存结局的关系，并结合肿瘤免疫微环境（TIME）的多重免疫荧光检测，研究团队发现：55.1%患者出现irAEs，其中迟发型（>3个月）、单系统（如内分泌毒性）和轻度（1-2级）irAEs与显著延长的PFS相关；而严重irAEs（≥3级）患者的中位总生存期（OS）甚至比未接受免疫治疗者更差。机制研究首次揭示，CD103⁺
CD8⁺
组织驻留记忆T细胞（TRM）浸润≥1.545%是预测严重irAEs的临界值。这项发表于《BMC Pulmonary Medicine》的研究为临床决策提供了重要循证依据——既证实了特定irAEs的预后价值，又警示需警惕高CD103⁺
CD8⁺
T细胞浸润患者的免疫治疗风险。

研究采用三大关键技术：1）多中心回顾性队列设计（样本来自4家中国医疗机构）；2）基于CTCAE v5.0标准的irAEs系统评估；3）多重免疫荧光（mIF）检测肿瘤组织中CD4⁺
、CD8⁺
、CD103⁺
等免疫细胞亚群的空间分布。

主要研究结果：
irAEs谱系与生存关联
59例患者共发生74例次irAEs，肺炎（40.5%）和甲状腺功能障碍（29.7%）最常见。与无irAEs组相比，irAEs组中位PFS显著延长（33.18 vs 16.46个月）。分层分析显示，迟发（>3个月）和单系统irAEs患者的PFS获益更显著，而多系统受累者无显著差异。

严重程度决定预后走向
轻度irAEs（m-irAEs）患者PFS和OS均优于无irAEs组，但严重irAEs（s-irAEs）组OS甚至比单纯CRT组更差（p<0.05），提示s-irAEs可能完全抵消免疫治疗获益。

CD103⁺
CD8⁺
T细胞的预警价值
mIF分析显示，s-irAEs患者肿瘤组织中CD103⁺
CD8⁺
T细胞浸润比例显著高于其他组（p=0.012）。ROC曲线确定1.545%为最佳临界值（AUC=0.939），高于该阈值的患者PFS和OS显著缩短。

结论与意义
该研究首次系统阐明了LA-NSCLC免疫巩固治疗中irAEs特征的"双刃剑"效应：迟发/单系统/轻度irAEs是疗效增强的标志，而严重irAEs（尤其伴随高CD103⁺
CD8⁺
T细胞浸润）可能提示免疫过度激活导致的生存受损。这一发现具有三重临床价值：1）为irAEs的差异化管理提供依据；2）提出CD103⁺
CD8⁺
T细胞作为新型预测标志物；3）警示对特定患者需谨慎评估免疫巩固治疗的风险收益比。未来需通过前瞻性研究验证这一生物标志物的临床应用价值。