基于肝脏类器官明场图像的AI模型开发：实现药物性肝损伤（DILI）三级预测的创新突破

针对药物性肝损伤（DILI）预测的临床难题，东南大学团队开发了首个基于肝脏类器官（HLO）明场图像的AI模型DILITracer。研究采用BEiT-V2预训练模型，通过时空编码层解析3D形态特征，实现对30种FDA分类药物的82.34%准确率三级预测（No/Less/Most-DILI），其中非肝毒性药物识别率达90.16%。该技术突破传统动物模型局限，为药物安全评估提供无标记、低成本的高通量解决方案。

　　

药物开发过程中，药物性肝损伤（DILI）是导致临床试验失败和药品退市的主要原因。传统动物模型预测准确率仅43-63%，且无法模拟人类特异性毒性反应。而现有体外模型多依赖荧光标记或二维细胞系，存在破坏样本、成本高昂、生理相关性差等缺陷。如何建立临床可解释、高精度的DILI预测体系，成为药毒理学领域的重大挑战。

东南大学的研究团队创新性地将人类肝脏类器官（HLO）与人工智能技术结合，开发出全球首个能输出三级分类（No/Less/Most-DILI）的预测系统DILITracer。这项发表在《Communications Biology》的研究，通过整合临床数据库标签与多维度影像特征，实现了82.34%的整体预测准确率。

关键技术方法包括：1）建立HLO和HepG2球体双模型系统，使用FDA DILIrank数据库30种药物（含4对结构类似物）在10×C_max
浓度处理；2）高内涵成像系统采集多时间点（Day 0-3）、多z轴明场图像；3）采用700,000张细胞图像预训练的BEiT-V2模型提取特征；4）构建包含图像编码、空间编码（ViT块）、时间编码（Bi-LSTM）和分类层的四层架构；5）通过5折交叉验证评估性能。

【研究结果】
稳定建立的DILI毒性测试平台：比较显示HLO模型表达CYP3A4等代谢酶水平显著高于HepG2球体（CYP1A2达88.96倍），且能呈现典型毒性形态变化。如Gefitinib（Most-DILI）处理导致类器官解体，而Chlorpheniramine（No-DILI）组保持完整空心球结构（图2）。

两种3D肝脏模型的比较：HLO模型整体准确率（82.34%）显著优于HepG2球体（77.41%），尤其在No-DILI识别中达90.16%准确率。但HepG2模型对Most-DILI召回率略高（85.80% vs 78.08%），反映复杂模型可能掩盖极端毒性特征（表1）。

HLO模型的优越性分析：免疫荧光证实HLO包含BSEP⁺
胆管样结构和HNF4α⁺
肝细胞等多细胞类型。消融实验显示时空特征缺一不可——仅用Day0-1图像或去除空间编码层分别使准确率下降12.09%和6.24%（图5c,d）。

注意力机制可视化：模型能准确定位毒性关键时间窗，如Gefitinib组在Day2出现结构解体时激活高权重区域（图5e），证明其捕捉病理形态变化的能力。

【结论与意义】
该研究首次实现基于明场图像的DILI三级分类，其创新性体现在：1）选用临床数据库DILIrank作为金标准，使预测结果与临床相关性高度一致；2）开发图像-空间-时间编码架构，突破传统二维分析局限；3）验证HLO较HepG2球体更适合毒性预测的生物学基础。

DILITracer的临床价值在于：1）成功识别出Simvastatin等动物模型常漏检的临床特异性肝毒药物；2）符合3R（替代、减少、优化）原则，减少约57%的动物试验需求；3）非侵入性明场成像可实现药物作用的动态监测。未来通过扩大样本量和整合器官芯片技术，有望进一步提升对免疫介导DILI等复杂机制的预测能力。这项研究为AI驱动的药物安全评估树立了新范式，加速从实验室到临床的转化进程。