基于腙类光笼化合物的亚细胞器精准可视化与药物控释新策略

这篇研究开创性地开发了一类基于醛-腙（hydrazone）结构的光笼（photocage）系统，通过可见光（365-450 nm）触发释放荧光醛类分子，实现了亚细胞器精准成像和药物时空控释。核心创新在于：（1）构建通用型光活性单元（photoactive unit），突破传统光笼结构多样性限制；（2）设计BW3MP实现溶酶体共定位（Pearson系数0.94）；（3）开发星形孢菌素（staurosporine）前药BW3STS，光照后药物释放率达65.3%，IC50 降低4倍。该研究为药物递送系统（DDS）和生物成像提供了模块化平台。

　　

光笼化合物的设计突破
研究团队创新性地将醛-腙结构开发为通用光活性单元，通过简单的一步反应将荧光醛类（如芘甲醛BWA、蒽甲醛FYA）与苯肼衍生物结合，构建了PC、FY、CM、BW、TP五大系列光笼化合物。这些化合物在酸性环境（pH 1.2-7.4）表现稳定，仅在光照下发生降解。理论计算显示，其光解机制涉及分子内电荷转移（ICT）抑制——以BW3为例，其芘环与苯环38.21°的二面角在激发态（S₁
）扩大至61.43°，导致扭曲分子内电荷转移（TICT）效应而荧光淬灭。

光响应特性解析
通过超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-MS）证实，所有光笼化合物在365-450 nm光照下均释放原始荧光醛，其中CM系列摩尔消光系数最高（3.21×10⁴
L·mol^-1
·cm^-1
）。有趣的是，含硝基的PC2和TP2通过供体-激发态电子转移（d-PET）淬灭荧光，而BW3MP则因吗啉丙胺的引入形成平面结构，产生受体主导的电子转移（a-PET）。光照后，BW3荧光增强8.5倍并蓝移，TP2增强13.5倍，展现出"关-开"式荧光切换特性。

溶酶体精准成像实践
将3-(4-吗啉基)-1-丙胺修饰到BW3上构建的BW3MP，在细胞实验中展现出卓越的溶酶体靶向能力。与商业染料Lyso-Tracker Red共定位实验显示Pearson系数达0.94。其光解机制研究揭示：在氧参与下，单线态氧（¹
O₂
）优先攻击腙N-H键（静电势最高位点），形成过氧中间体后释放荧光分子BWA和吗啉丙胺（MP），MP释放效率高达75.5%。

抗癌前药开发
以星形孢菌素衍生物STSA为模型药物，构建的BW3STS前药成功"笼蔽"了药物毒性（IC₅₀
从0.9 μM升至17.2 μM）。405 nm光照30分钟后，STSA释放率达65.3%，细胞毒性恢复至IC₅₀
4.8 μM。共聚焦显微镜动态捕捉到药物释放过程：初始蓝色荧光（BW3STS）逐渐转为黄色（游离STSA），伴随细胞凋亡形态变化。

机制创新与医学价值
该研究突破了传统腙类结构仅作为pH响应单元的局限，首次将其开发为光氧化响应平台。与现有抗体偶联药物（ADC）中酸不稳定的腙键相比，光控释放策略显著提高了时空精确性。未来通过调节供电子基团，可进一步拓展至近红外响应体系，为肿瘤靶向治疗和亚细胞器动态观测提供全新工具。