YTHDF1通过调控GSTM2促进肾恶性横纹肌样瘤进展的机制研究及其治疗潜力

这篇研究揭示了m6 A阅读蛋白YTHDF1在肾恶性横纹肌样瘤（MRTK）中的促癌机制。通过CRISPR/Cas9敲除和蛋白质组学分析，发现YTHDF1通过稳定谷胱甘肽S-转移酶Mu2（GSTM2）的mRNA，增强其表达，进而抑制铁死亡（ferroptosis）并促进肿瘤恶性表型。该研究为MRTK的靶向治疗提供了新策略。

　　

背景
肾恶性横纹肌样瘤（MRTK）是儿童最具侵袭性的肾脏肿瘤，5年生存率仅20-30%。尽管SMARCB1基因突变是其主要驱动因素，但表观遗传调控的作用日益受到关注。m⁶
A作为RNA最常见修饰，通过“阅读器”蛋白如YTHDF1调控肿瘤发生，但其在MRTK中的作用尚未明确。

方法
研究采用CRISPR/Cas9技术敲除MRTK细胞系G401中的YTHDF1，通过CCK-8、Transwell和蛋白质组学（4D-LFQ）分析表型变化。结合MeRIP和RIP实验验证YTHDF1对GSTM2 mRNA的调控机制。

结果

1. YTHDF1的促癌作用：YTHDF1在MRTK细胞中高表达，其敲除显著抑制细胞增殖、迁移和侵袭，并增强对阿霉素、卡铂等化疗药物的敏感性。
2. 蛋白质组学发现：YTHDF1缺失导致谷胱甘肽代谢通路异常，关键酶GSTM2的mRNA和蛋白水平均下降。
3. 机制解析：YTHDF1通过识别GSTM2 mRNA的m⁶
   A修饰位点（预测工具SRAMP验证），增强其稳定性。CLIP-seq数据进一步证实两者结合。
4. 铁死亡调控：YTHDF1/GSTM2轴通过降低脂质ROS积累抑制铁死亡，且独立于经典通路GPX4和SLC7A11。过表达GSTM2可部分回救YTHDF1敲除的表型。

讨论
研究首次揭示YTHDF1-GSTM2轴在MRTK中的关键作用：

• 治疗意义：靶向YTHDF1或联合铁死亡诱导剂可能成为MRTK新策略。
• 机制创新：GSTM2通过非经典途径（如调控PRDX1）抵抗氧化应激，拓展了铁死亡调控网络的认知。

结论
YTHDF1通过m⁶
A依赖的GSTM2调控维持MRTK细胞存活和化疗耐药，该轴的发现为这一难治性儿科肿瘤提供了潜在治疗靶点。