SERPINA1：泛癌分析揭示其在癌症免疫治疗与靶向治疗中的双功能分子机制与临床转化潜力

这篇综述通过多组学数据库和单细胞测序技术，系统阐述了丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPINA1在33种癌症中的表达特征、表观遗传调控（DNA甲基化、m6 A修饰）及其与肿瘤微环境（TME）的互作机制。研究揭示SERPINA1通过调控巨噬细胞M2极化（CD68+ /CD163+ ）、自噬通路（SQSTM1/p62）和干细胞特性（DNAss评分）影响肿瘤进展，在胶质瘤（GBM）和肾癌（KIRC）中呈促癌作用，而在乳腺癌（BRCA）中表现抑癌效应。基于药物敏感性分析（GDSC/CTRP数据库），提出FK866（NAMPT抑制剂）和TW37（Bcl-2抑制剂）可作为潜在靶向药物，为开发"免疫治疗-靶向治疗"联合策略提供了新依据。

　　

背景

SERPINA1作为兼具丝氨酸蛋白酶抑制和自噬调控功能的双功能分子，在肿瘤中呈现高度异质性机制。非小细胞肺癌（NSCLC）中其表达下调导致中性粒细胞弹性蛋白酶活性失控，促进细胞外基质（ECM）降解；而三阴性乳腺癌（TNBC）则通过NF-κB通路异常上调SERPINA1，驱动M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）募集。胶质瘤中SERPINA1通过NOTCH通路增强癌症干细胞（CSCs）自我更新，并与CD206结合诱导免疫抑制因子IL-10分泌。这种组织特异性差异为精准治疗提供了理论基础。

材料与方法

研究整合TCGA、GTEx等数据库的19,131例样本数据，采用生物信息学方法系统分析SERPINA1的mRNA/蛋白表达谱、甲基化修饰（qPTM数据库）及拷贝数变异（GISTIC2.0）。通过TIMER、XCell等7种算法评估免疫浸润，结合单细胞测序（CancerSEA数据库）验证功能状态。实验验证采用qPCR和Western blot检测乳腺癌（MCF-7）、肾癌（786-O）和胶质瘤（U87）细胞系。

结果

表达与预后

SERPINA1在23种癌症中显著上调（如GBM的HR=1.64，p<1e-38），在8种癌症中下调（如BRCA的HR=0.85，p=3.7e-4）。CPTAC数据库显示其蛋白水平在肾癌（KIRC）和胰腺癌（PAAD）中升高2.1倍，而乳腺癌中mRNA上调但蛋白下调，提示表观翻译后调控（K317乙酰化）。

表观遗传特征

卵巢癌（OV）中m⁶
A甲基化水平升高3.2倍，BRCA常见启动子区超甲基化（rs17580）。错义突变在肺鳞癌（LUSC）检出率达7.8%，与PD-L1表达呈正相关（r=0.42, p<0.01）。

免疫调控机制

MCPcounter分析显示SERPINA1与M2巨噬细胞标志物CD163强相关（r=0.62, p<1e-10）。单细胞测序证实其在胶质瘤微胶质细胞（cluster 43）中富集，通过CSF-1R信号轴促进TAMs极化。

治疗靶点潜力

药物关联分析发现NAMPT抑制剂FK866敏感性最高（r=0.51），分子对接提示其可能通过Bcl-2通路间接作用。在肾癌移植瘤模型中，TW37（IC₅₀
=1.2μM）联合抗PD-1抗体使肿瘤体积缩小68%。

讨论

该研究首次揭示SERPINA1的"双刃剑"效应：在GBM/KIRC中通过SQSTM1/p62依赖性自噬促进M2极化，而在ER⁺
乳腺癌中受miR-125b调控表现抑癌性。局限性在于缺乏体内实验验证K317乙酰化对蛋白稳定性的影响。未来可探索SERPINA1抑制剂与TAM重编程（如CSF-1R抑制剂）的协同效应。

结论

SERPINA1作为连接自噬与免疫检查点的关键节点，其组织特异性表达模式为开发分层治疗策略奠定基础。针对高表达肿瘤（如GBM）的靶向-免疫联合方案，或能突破当前TAM介导的免疫治疗耐药瓶颈。