海洋天然产物甲基霉酚酸酯通过调控p53及其下游通路抑制胃癌生长的机制研究

为解决胃癌(GC)治疗中药物耐药性和副作用问题，研究人员开展了一项关于海洋天然产物甲基霉酚酸酯(MMP)的抗癌机制研究。研究发现MMP通过抑制p53泛素化降解，激活下游凋亡和细胞周期阻滞通路，显著抑制胃癌细胞增殖和肿瘤生长。该研究为开发新型p53靶向抗癌药物提供了理论依据。

　　

胃癌是全球第五大癌症死亡原因，尤其在东亚地区发病率居高不下。尽管手术切除、化疗和靶向治疗等手段不断进步，晚期患者预后仍不理想。海洋生物因其独特的生存环境，能合成具有抗癌潜力的天然化合物，目前已有12种海洋来源药物获批用于癌症治疗。

在这项发表于《Cancer Cell International》的研究中，广州医科大学等机构的研究人员从93种海洋天然化合物中筛选出甲基霉酚酸酯(MMP)，发现其能显著抑制胃癌细胞生长。通过RNA测序和KEGG分析，团队揭示MMP通过稳定p53蛋白、抑制MDM2介导的泛素化降解，激活下游p21/PUMA/GADD45A等靶基因，诱导细胞凋亡和G1期阻滞。动物实验证实MMP(30 mg/kg)可使肿瘤体积缩小50%以上，且无明显毒性。该研究首次阐明MMP通过p53通路发挥抗癌作用的分子机制，为开发新型胃癌治疗策略提供了重要依据。

关键技术方法包括：1)CCK8法筛选化合物库；2)RNA-seq和KEGG通路分析；3)免疫共沉淀(Co-IP)验证蛋白互作；4)泛素化实验检测蛋白降解；5)皮下移植瘤模型评估体内疗效。

MMP诱导caspase依赖性凋亡
流式细胞术显示MMP处理使AGS细胞凋亡率从7.21%升至40.3%，Western blot检测到cleaved-caspase-3/9和Bax上调，Bcl-2下调，证实通过内源性凋亡通路发挥作用。

细胞周期阻滞与生长抑制
MMP(1μM)使G1期细胞比例增加1.8倍，伴随CDK4/CDK2下调及p27上调，IC₅₀
在AGS细胞中低至0.69μM，且对正常细胞毒性较低(IC₅₀

2.36μM)。

p53通路的核心作用
分子对接显示MMP通过结合p53的ASN-30/SER-33/TYR-205位点(KD=-8.31 kcal/mol)，阻断其与MDM2相互作用。Co-IP证实MMP使p53-MDM2结合减少47%，半衰期延长3倍。

体内抗肿瘤效果
小鼠模型中MMP治疗组肿瘤重量降低56%，TUNEL阳性细胞增加4倍，IHC显示p53和凋亡标志物显著上调，而器官病理学未见异常。

这项研究首次揭示海洋真菌来源的MMP通过"抑制p53-MDM2结合→减少泛素化降解→激活下游凋亡/周期调控"的分子通路发挥抗癌作用。值得注意的是，MMP对TP53野生型AGS细胞效果更显著，但在突变型细胞中仍能通过PI3K/Akt/mTOR通路抑制和自噬激活发挥抑制作用。该发现不仅为胃癌治疗提供了新候选药物，也为开发靶向p53稳定化的抗癌策略开辟了新思路。研究涉及的海洋化合物筛选平台和p53调控机制解析方法，对其它肿瘤的靶向治疗研究也具有借鉴意义。