综述：靶向炎症小体作为癌症免疫治疗策略

这篇综述系统阐述了炎症小体（inflammasome）在癌症进展中的双重调控作用，重点解析了NLRP1/3、NLRC4、AIM2等炎症小体通过激活半胱天冬酶-1（caspase-1）介导的细胞焦亡（pyroptosis）和IL-1β/IL-18释放机制，及其在肿瘤微环境（TME）中调控树突状细胞（DCs）、CD8+ T细胞等免疫细胞功能的分子机制，为开发新型免疫检查点抑制剂联合疗法提供理论依据。

　　

炎症小体生物学与激活机制

炎症小体作为先天免疫系统的核心元件，由模式识别受体（PRRs）如NOD样受体（NLRs）组成，能够识别损伤相关分子模式（DAMPs）和病原相关分子模式（PAMPs）。当被激活时，炎症小体通过寡聚化招募衔接蛋白ASC和caspase-1，进而切割Gasdermin D（GSDMD）形成膜孔，诱导细胞焦亡并释放成熟IL-1β和IL-18。经典炎症小体（如NLRP3）依赖caspase-1激活，而非经典途径（如caspase-4/5/11）则直接切割GSDMD触发焦亡。

炎症小体与癌症的复杂关联

在肿瘤微环境中，炎症小体表现出显著的"双刃剑"特性。例如：

• 促癌作用：NLRP3在胃癌中通过IL-1β/NF-κB轴促进EMT（上皮-间质转化），其高表达与淋巴结转移和不良预后相关。
• 抑癌作用：AIM2在乳腺癌中通过干扰素-γ（IFN-γ）抑制肿瘤增殖，而NLRP1缺失会加剧结肠炎相关肿瘤的发生。

单细胞测序揭示，炎症小体的功能具有细胞类型特异性：树突状细胞中NLRP3激活可增强CD8⁺
T细胞应答，而癌症相关成纤维细胞（CAFs）中的NLRP3则通过招募髓系来源抑制细胞（MDSCs）促进免疫抑制。

免疫协同抗肿瘤机制

炎症小体通过独特方式协调抗肿瘤免疫：

1. 抗原释放：肿瘤细胞焦亡释放的DAMPs（如ATP）激活树突状细胞，促进肿瘤抗原交叉提呈。
2. 免疫细胞调控：
   • 巨噬细胞M1极化受NLRP3调控，其分泌的IL-12可激活Th1细胞。
   • CD8⁺
     T细胞毒性通过IL-18/IFN-γ轴增强，临床数据显示NLRP3抑制剂MCC950与PD-1联用可使黑色素瘤患者客观缓解率提升至38%。

靶向治疗临床转化

目前进入临床试验的抑制剂主要针对NLRP3：

• 小分子抑制剂：CY-09通过阻断NACHT结构域ATP酶活性逆转乳腺癌EMT；Tranilast则同时抑制TGF-β通路减轻肺纤维化。
• 生物制剂：IL-1β单抗canakinumab在NSCLC中使无进展生存期延长67%。

值得注意的是，微生物群-炎症小体轴成为新靶点：具核梭菌激活的NLRP3促进结直肠癌转移，而丁酸盐则通过抑制NLRP3维持肠道屏障完整性。

挑战与展望

尽管前景广阔，炎症小体抑制剂仍面临两大瓶颈：

1. 安全性：系统性抑制可能增加感染风险，如AIM2缺失会削弱抗HSV-1免疫力。
2. 精准调控：需开发细胞特异性递送系统，例如利用IRF8启动子仅在cDC1中敲除NLRP3。

未来研究将聚焦单细胞多组学指导的个体化治疗策略，以及炎症小体与代谢重编程（如缺氧诱导因子HIF-1α）的交互机制，为突破肿瘤免疫治疗耐药提供新思路。