CEBPB通过SOS1调控ERK1/2活性促进卵巢癌进展的分子机制研究

本研究揭示了转录因子CEBPB通过直接结合SOS1基因启动子上调其表达，进而激活ERK1/2信号通路，促进卵巢癌（OC）细胞增殖、迁移并抑制凋亡的分子机制。通过体外实验和裸鼠模型证实，CEBPB-SOS1-ERK1/2轴在OC恶性进展中起关键作用，为克服PARP抑制剂（PARPi）耐药提供了新靶点。

　　

CEBPB通过SOS1调控ERK1/2活性促进卵巢癌进展

Abstract
卵巢癌（OC）是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其高死亡率与早期诊断困难及化疗耐药密切相关。CEBPB作为亮氨酸拉链转录因子家族成员，在PARP抑制剂（PARPi）耐药中发挥重要作用，但其在OC中的具体机制尚未阐明。本研究通过CCK-8、克隆形成、Transwell等实验证实，CEBPB过表达显著增强SKOV3和A2780细胞的增殖、侵袭能力并抑制凋亡，而敲低CEBPB则产生相反效应。

Introduction
OC占美国2024年新发癌症病例的1.9%，死亡率高达64.7%。CEBPB已被证实通过调控同源重组修复基因介导PARPi耐药，但其下游靶基因网络仍需探索。SOS1作为RAS/MAPK通路的关键鸟苷酸交换因子（GEF），与CEBPB存在潜在调控关系。

Materials and methods
采用慢病毒载体构建CEBPB过表达（OE-CEBPB）和敲低（sh-CEBPB）的OC细胞模型。通过MAPK信号通路PCR芯片筛选差异基因，双荧光素酶报告基因验证CEBPB与SOS1启动子的结合。体内实验采用BALB/c裸鼠皮下成瘤模型，通过免疫荧光和Western blot检测关键蛋白表达。

Results

1. CEBPB促进OC细胞恶性行为：OE-CEBPB使细胞增殖率提升2.1倍（p<0.01），迁移能力增强3.3倍，而sh-CEBPB使G0/G1期细胞比例增加45%。
2. MAPK通路调控机制：芯片分析发现SOS1在OE-CEBPB组表达上调4.8倍（p<0.01），Western blot验证p-ERK1/2水平同步升高。
3. CEBPB-SOS1-ERK1/2轴作用：双荧光素酶实验显示CEBPB特异性结合SOS1启动子（荧光活性提升5.2倍）。sh-CEBPB使p-ERK1/2降低70%，而共转染OE-SOS1可部分逆转此效应。
4. 体内实验验证：OE-CEBPB组裸鼠肿瘤体积达1280±210 mm³
   ，较NC组增大3.1倍（p<0.001），TUNEL显示凋亡率降低62%。

Discussion
本研究首次阐明CEBPB通过转录激活SOS1促进ERK1/2磷酸化的级联反应：

1. 分子互作：CEBPB直接结合SOS1启动子区-1587~-1578 bp位点
2. 通路调控：SOS1-RAS-RAF-MEK-ERK信号轴激活驱动细胞周期进展
3. 临床意义：为PARPi耐药患者提供潜在联合治疗靶点（如SOS1抑制剂BI-3406）

Conclusion
CEBPB-SOS1-ERK1/2通路的发现为OC治疗提供了新策略，靶向该通路可能改善PARPi耐药患者的预后。未来需在患者来源异种移植（PDX）模型中进一步验证其转化价值。