SALL4基因新发截短突变通过调控WNT11/PAX2通路导致单侧肾发育不全的分子机制

本研究针对SALL4基因突变导致肾发育不全的分子机制不明问题，北京妇产医院团队通过全外显子测序(WES)发现新型SALL4截短突变p.Thr182*，结合RNA测序和功能实验证实该突变导致蛋白胞质错误定位，丧失对WNT11/PAX2等肾脏发育关键基因的转录激活能力，首次揭示SALL4通过调控胎儿输尿管芽细胞发育影响肾脏形成的分子通路。

　　

肾脏发育异常是先天性畸形的重要类型，其中单侧肾发育不全发病率约1/1000，但约30%病例的遗传病因尚未明确。SALL4作为锌指转录因子，虽已知与Okihiro综合征相关，但其在肾脏发育中的具体调控机制仍是未解之谜。更关键的是，既往报道的SALL4错义突变与肾脏畸形的关联缺乏功能验证，临床诊断面临"基因型-表型关联模糊"的困境。

北京妇产医院团队在《Orphanet Journal of Rare Diseases》发表的研究取得突破。通过对一例合并桡骨缺失、单侧肾发育不全的胎儿进行WES检测，发现SALL4基因新发移码突变c.542dupT(p.Thr182Aspfs*204)。研究人员构建野生型(SALL4-WT)与截短突变体(SALL4-TrM)表达载体，采用免疫荧光示踪蛋白定位，RNA测序分析转录组差异，结合qPCR和Western blot验证关键靶基因表达。

SALL4截短突变导致蛋白功能异常
WES和Sanger测序证实胎儿携带SALL4 c.542dupT新发突变，该变异未被gnomAD数据库收录。免疫荧光显示SALL4-WT定位于细胞核，而SALL4-TrM错误滞留于胞质，提示其可能丧失转录调控功能。

转录组学揭示调控网络塌陷
RNA测序发现SALL4-TrM组1047个基因显著下调，GO分析显示这些基因富集于"盐跨膜转运活性"、"钙离子结合"等过程。Cell Type Signatures分析表明差异基因主要影响胎儿输尿管芽细胞发育，这与临床表型高度吻合。

WNT11/PAX2通路关键作用
实验验证WNT11和PAX2在突变组表达量降低2.5倍以上。WNT11作为输尿管分支形态发生的关键调控因子，其缺失会导致小鼠肾脏发育不全；PAX2则是CAKUT的已知致病基因。二者表达受抑可能是SALL4突变致病的核心机制。

该研究首次阐明SALL4通过转录调控WNT11/PAX2影响肾脏发育的分子途径，为肾发育不全的基因诊断提供新依据。临床意义在于：①确立SALL4截短突变与肾畸形的因果关系；②揭示WNT11/PAX2可作为治疗干预的潜在靶点；③为合并肢体畸形的肾脏发育异常病例提供精准诊断方案。研究采用的"突变识别-功能验证-机制解析"策略，为其他先天性畸形的病因研究提供了范式。