综述：细胞死亡与癌症：代谢互作

这篇综述系统阐述了细胞死亡（凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡）与代谢重编程在癌症中的复杂互作网络，重点揭示了BCL-2蛋白家族的双向调控机制、致癌代谢物（D2HG/琥珀酸/延胡索酸）对死亡通路的干预，以及线粒体功能、氧化应激（ROS）和能量感知通路（AMPK/mTOR）的关键作用，为克服治疗耐药和靶向肿瘤微环境提供了新视角。

　　

细胞死亡与癌症的代谢互作

代谢重编程是癌症的标志性特征之一。早在一个世纪前，Otto Warburg就观察到肿瘤细胞偏好有氧糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）的现象。如今，科学家们已发现从糖酵解、三羧酸循环（TCA）到脂肪酸氧化（FAO）等多种代谢途径在癌细胞中的广泛重编程。与此同时，抵抗细胞死亡也是癌症发展的关键。本综述将深入探讨代谢与四种程序性细胞死亡途径——凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡之间的复杂互作。

代谢与凋亡的双向对话

凋亡作为经典的程序性死亡方式，通过线粒体途径（内源性）和死亡受体途径（外源性）执行。BCL-2蛋白家族是线粒体凋亡的核心调控者，其中促存活成员（如BCL-2、BCL-X_L
）通过结合并抑制促凋亡蛋白（如BAX/BAK）来维持细胞生存。近年研究发现，BCL-2家族还参与代谢调控：BCL-X_L
可调节ATP/ADP交换和呼吸链活性；MCL-1的线粒体基质亚型能与超长链酰基辅酶A脱氢酶（VLCAD）相互作用，影响脂肪酸β氧化。

能量感应通路AMPK/mTOR构成代谢与凋亡的另一重要连接点。糖酵解抑制可通过AMPK激活降低MCL-1表达，从而增敏死亡受体介导的凋亡。有趣的是，凋亡细胞释放的"代谢分泌组"（如前列腺素E₂
）通过pannexin 1通道影响周围细胞的代谢基因表达，在组织修复中发挥"凤凰涅槃"效应。

坏死性凋亡的代谢依赖性

虽然坏死性凋亡的执行不依赖线粒体，但其启动却与线粒体代谢密切相关。RIPK3可磷酸化丙酮酸脱氢酶复合体（PDC），增强有氧呼吸和ROS产生，而ROS又能通过氧化RIPK1关键半胱氨酸促进坏死小体形成。AMPK则通过磷酸化Parkin泛素化RIPK3来抑制坏死性凋亡，在葡萄糖匮乏时维持细胞存活。

焦亡的代谢调控新机制

焦亡作为炎症性死亡方式，近年被揭示受多种代谢产物调控。线粒体ROS通过促进gasdermin D（GSDMD）棕榈酰化（依赖ZDHHC5/9转移酶）来驱动孔道形成。TCA循环中间产物α-酮戊二酸可增强ROS产生，而延胡索酸则通过琥珀化GSDMD的胱氨酸残基抑制焦亡。值得注意的是，活化后的GSDMD-NT片段还能靶向线粒体膜，导致膜电位（ΔΨ_m
）丧失和ROS爆发，形成正反馈循环。

铁死亡的代谢基础

铁死亡由铁依赖性脂质过氧化驱动，其核心防御机制是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。系统x_c
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介导的胱氨酸摄取维持谷胱甘肽（GSH）稳态，而FSP1通过还原泛醌（CoQ10）形成另一条抵抗通路。脂质代谢决定细胞对铁死亡的敏感性：ACSL4促进多不饱和脂肪酸（PUFA）掺入膜磷脂增加敏感性，而ACSL3介导的单不饱和脂肪酸（MUFA）则起保护作用。在药物耐受的持续态（persister）细胞中，ZEB1诱导的上皮-间质转化（EMT）会改变脂质代谢，导致GPX4依赖性增强。

致癌代谢物的死亡调控

IDH突变产生的D-2-羟基戊二酸（D2HG）通过抑制细胞色素c氧化酶（COX）使AML细胞依赖BCL-2，这解释了venetoclax对IDH突变患者的显著疗效。在胶质瘤中，D2HG还通过降低MCL-1表达增敏navitoclax。此外，D2HG通过RIPK3启动子超甲基化抑制坏死性凋亡，但最新研究发现其在AML中可能通过上调RIPK1促进坏死性凋亡，显示组织特异性差异。

琥珀酸通过其受体SUCNR1增强CD8⁺
T细胞的细胞毒性，而延胡索酸衍生物（DMF）既可诱导凋亡又能抑制坏死性凋亡。在遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）中，延胡索酸水合酶（FH）缺失导致GPX4琥珀化失活，创造铁死亡脆弱性。

持续态细胞的死亡信号重编程

化疗或BH3模拟物诱导的少数线粒体外膜透化（miMOMP）会触发亚致死性细胞色素c释放，通过HRI-ATF4轴激活整合应激反应（ISR），促使细胞获得转移性和耐药性。这些持续态细胞表现出谷胱甘肽代谢紊乱和线粒体ROS升高，使其对GPX4抑制异常敏感。这一发现为靶向耐药肿瘤干细胞提供了新思路。

总结展望

代谢与细胞死亡的交叉调控网络为癌症治疗带来新机遇：靶向BCL-2代谢功能、利用致癌代谢物诱导的死亡敏感性、或针对持续态细胞的铁死亡脆弱性。随着双硫死亡（disulfidptosis）和铜死亡（cuproptosis）等新型代谢相关死亡方式的发现，这一领域将继续拓展我们对癌症治疗的理解边界。