靶向IL34-CSF1R轴通过调控免疫-血管互作改善转移性肾细胞癌疗效

本研究针对转移性肾细胞癌(RCC)治疗耐药难题，揭示了IL34-CSF1R信号轴通过招募单核源性肿瘤相关巨噬细胞(MD-TAMs)驱动免疫抑制和血管功能障碍的新机制。研究人员通过单核RNA测序(snRNA-seq)和临床队列分析，证实靶向CSF1R的FDA批准药物pexidartinib可阻断MD-TAMs迁移，显著增强舒尼替尼或抗PD1疗法的抗转移效果，为改善RCC治疗提供了新策略。

　　

肾细胞癌(RCC)占肾脏恶性肿瘤的85%-90%，其中三分之一患者在确诊时已发生转移，五年生存率不足10%。尽管靶向血管生成(VEGF/VEGFR轴)和免疫检查点(如PD1)的疗法取得进展，但耐药性问题始终难以突破。这一临床困境的背后，是人们对肿瘤微环境(TME)中免疫与血管系统互作机制的认知空白。法国波尔多大学Andreas Bikfalvi团队在《iScience》发表的研究，首次揭示了细胞因子IL34通过CSF1R调控MD-TAMs迁移，形成"免疫抑制-血管渗漏"恶性循环的关键作用，并为联合治疗提供了新靶点。

研究采用TCGA-KIRC和UroCCR临床队列分析、小鼠Renca原位/转移模型、单核RNA测序(snRNA-seq)和药理学干预等关键技术。临床样本分析显示IL34表达与RCC分期、转移和生存率显著相关；动物实验通过过表达IL34的Renca细胞构建原发瘤和肺转移模型；snRNA-seq解析了TME细胞亚群特征；最后用CSF1R抑制剂pexidartinib验证治疗潜力。

IL34表达与RCC进展正相关
TCGA和UroCCR队列分析显示，高IL34表达患者肿瘤分级更高（p<0.0001）、远处转移率增加2.4倍（p<0.01），且无进展生存期显著缩短（p=0.003）。小鼠模型中，连续传代后的Renca细胞(P6)IL34分泌量比亲代(P0)高3倍（p<0.01），伴随肿瘤侵袭性增强。

IL34富集TME重塑免疫景观
snRNA-seq揭示IL34过表达(IL34-OE)组中，MD-TAMs占比提升最显著（p<0.05）。这类细胞高表达CSF1R（为IL34主要受体），且与中性粒细胞（Ly6G⁺
）相比，80% CSF1R⁺
细胞为F4/80⁺
巨噬细胞。基因集分析显示MD-TAMs中溶菌酶(Lyz2)和热休克蛋白(Hsp90b1)表达上调2倍，而促炎相关基因(Psap/Ctsd)下调，提示向促瘤表型极化。

IL34-CSF1R轴驱动MD-TAMs迁移
体外实验证明IL34直接增强骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)迁移（p<0.001），该效应可被pexidartinib阻断。体内实验显示IL34-OE转移灶中MRC1⁺
F4/80⁺
TAMs增加3倍（p<0.001），而pexidartinib治疗使该群体减少67%（p<0.01）。值得注意的是，药物仅使循环单核细胞减少50%，说明TAMs减少主要源于迁移抑制而非骨髓抑制。

MD-TAMs介导治疗抵抗的双重机制
免疫方面：IL34-OE组PD-L1⁺
F4/80⁺
TAMs增加2.5倍（p<0.001），且与T细胞耗竭标志物(PDCD1/CTLA4)正相关。血管方面：VE-cadherin表达降低40%（p<0.05），Evans蓝渗出量增加3倍（p<0.01），显示血管屏障破坏。snRNA-seq发现MD-TAMs中血管生成因子(Gas6)和脂质转运蛋白(Pltp)上调，提示其直接参与血管调控。

靶向干预改善治疗效果
在转移模型中，pexidartinib单用虽未显著抑制肿瘤生长，但与舒尼替尼联用使IL34-OE组转移面积缩小65%（p<0.001），与抗PD1联用缩小53%（p<0.01）。机制上，联合治疗使CD8⁺
T细胞浸润增加2倍（p<0.01），血管正常化率提高70%（p<0.05）。CheckMate 025队列分析证实，高IL34患者对nivolumab反应率降低40%（p=0.02），而CSF1无此预测价值。

这项研究首次阐明IL34-CSF1R轴通过"免疫-血管"双调控促进RCC进展的机制，突破性地将CSF1R抑制剂pexidartinib定位为联合治疗的增效剂。临床转化价值体现在三方面：①IL34可作为预测免疫治疗响应的生物标志物；②靶向MD-TAMs迁移而非增殖的策略更具特异性；③FDA已批准药物加速了临床验证进程。研究为破解RCC耐药难题提供了新视角，其揭示的TME调控网络也可能适用于其他实体瘤。