苯硼酸修饰透明质酸水凝胶协同递送TIMP-3：一种逆转椎间盘退变的抗氧化-抗炎双功能策略

本研究针对椎间盘退变(IDD)中氧化应激与炎症介导的基质降解难题，开发了苯硼酸(PBA)修饰的ROS响应型透明质酸水凝胶(R-gel)，作为TIMP-3的控释载体。该研究通过体外实验证实R-gel-TIMP3能有效清除ROS、延缓髓核细胞衰老，动物实验显示其可减少M1型巨噬细胞浸润并促进ECM合成，为IDD早期干预提供了新型治疗策略。

　　

椎间盘退变：一场氧化与炎症的恶性循环
随着人口老龄化加剧，椎间盘退变(IDD)已成为导致慢性腰痛的"隐形杀手"。这种疾病本质上是髓核组织在氧化应激与炎症双重打击下发生的"塌方"——活性氧(ROS)像失控的拆迁队，肆意破坏胶原蛋白和蛋白多糖构成的细胞外基质(ECM)；同时炎症因子又像煽风点火的帮凶，招募更多M1型巨噬细胞加剧组织破坏。更棘手的是，机体天然的"刹车系统"基质金属蛋白酶抑制剂-3(TIMP-3)在退变椎间盘中表达不足，使得基质降解酶(MMPs/ADAMTS)更加猖獗。

浙江大学的研究团队在《Acta Biomaterialia》发表的研究中，创新性地将苯硼酸(PBA)嫁接到透明质酸(HA)骨架上，构建出具有ROS响应特性的智能水凝胶(R-gel)。这种材料既能像"海绵"一样吸收过量ROS，又能作为TIMP-3蛋白的"特快专递"，在病变部位实现长达28天的缓释。动物实验显示，该治疗使退变椎间盘的高度恢复率达82%，蛋白聚糖含量提升2.3倍，成功逆转了IDD的病理进程。

关键技术方法
研究通过Schiff碱反应将氧化葡聚糖(Ox-Dex)与HA-ADH-PBA交联构建水凝胶，采用¹
H NMR验证PBA修饰效率。体外建立H₂
O₂
诱导的髓核细胞氧化损伤模型，通过SA-β-gal染色评估细胞衰老。建立大鼠尾椎穿刺模型，通过MRI和番红O染色评估治疗效果。

研究结果

1. 材料表征：水凝胶呈现3.2 kPa的储能模量，在10 mM H₂
   O₂
   环境中7天降解78%，符合ROS响应特性。
2. 体外实验：R-gel-TIMP3组ROS清除率较空白组提高67%，衰老细胞比例下降54%，同时Col2a1 mRNA表达上调3.1倍。
3. 动物实验：治疗组Pfirrmann分级改善2个等级，M1型巨噬细胞浸润减少81%，异常血管生成被显著抑制。

结论与意义
该研究首次实现TIMP-3蛋白的ROS响应型递送，通过"抗氧化屏障建立+基质合成促进"的双重机制打破IDD恶性循环。特别值得注意的是，PBA修饰不仅赋予材料抗氧化能力，其苯环结构还增强了与ECM的亲和力。这种"一箭双雕"的设计理念为退行性疾病的治疗提供了新范式，未来或可拓展至骨关节炎等其它基质代谢紊乱疾病。