二甲双胍对常氧与缺氧条件下培养星形胶质细胞自发钙信号的影响及其神经保护机制研究

本研究针对缺血性卒中后星形胶质细胞Ca2+ 信号紊乱的病理机制，探讨了二甲双胍在不同氧浓度下对自发Ca2+ 振荡的调控作用。研究发现低浓度二甲双胍（250-500 μM）可部分逆转缺氧导致的Ca2+ 信号衰减，而高浓度（1mM）则加剧缺氧效应，为卒中后神经保护策略提供了新靶点。

　　

在脑卒中的病理过程中，缺血半暗带（penumbra）区域的细胞存活与否直接决定患者预后。这个区域的独特之处在于，尽管血流量减少导致氧气浓度降至正常水平的2%，神经元仍能暂时维持基本功能。然而，若不能及时干预，这些细胞最终仍会走向死亡。作为中枢神经系统的"后勤部队"，星形胶质细胞通过精细调控钙离子（Ca²⁺
）信号来维持神经元生存环境，但在缺氧条件下这种调控机制如何变化，以及糖尿病常用药二甲双胍能否发挥保护作用，一直是未解之谜。

立陶宛的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表的研究，首次系统揭示了二甲双胍浓度依赖性调节缺氧星形胶质细胞Ca²⁺
信号的"双刃剑"效应。研究人员采用原代培养的大鼠皮层星形胶质细胞，通过Ca²⁺
荧光探针Oregon Green 488 BAPTA-1,AM实时监测细胞体自发Ca²⁺
振荡，结合2% O₂
的缺氧模型模拟半暗带微环境。

主要技术方法
研究使用7-10天体外培养（DIV）的原代大鼠皮层星形胶质细胞，建立2% O₂
的轻度缺氧模型。通过Ca²⁺
敏感荧光染料记录自发振荡信号，分析振幅、衰减速率和周期等参数。设置250 μM、500 μM和1 mM三个二甲双胍浓度组，分别在常氧和缺氧条件下处理。

Results
在常氧条件下，所有浓度二甲双胍处理1小时后均产生类似缺氧的效应：降低Ca²⁺
信号振幅、延长振荡周期。而在缺氧环境中，250-500 μM二甲双胍预处理可部分恢复信号振幅（提高约30%），加速信号衰减（缩短约25%），并缩短振荡周期；相反，1mM二甲双胍加剧缺氧效应，使信号振幅进一步降低40%。

Discussion
该研究揭示二甲双胍对星形胶质细胞Ca²⁺
信号的调控呈现明显的浓度依赖性。低浓度（亚毫摩尔级）通过抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）开放和调节AMPK通路，可能维持了ATP敏感性钾通道功能，从而缓解缺氧损伤。而高浓度（1mM）可能过度抑制线粒体复合体I，加重能量危机。特别值得注意的是，二甲双胍在常氧条件下的"预适应"效应，暗示其可能通过模拟缺氧状态激活内源性保护机制。

这项研究为临床使用二甲双胍进行卒中神经保护提供了重要参考：在缺血半暗带等轻度缺氧区域，严格控制药物浓度至关重要。未来研究需进一步阐明二甲双胍浓度窗口与mPTP开闭状态、AMPK活化程度的精确关系，以及这种调控如何影响神经元-胶质细胞对话。这些发现不仅对卒中治疗有指导价值，也为理解代谢干预与神经保护的关联开辟了新视角。