TARGET-SL：基于驱动基因优先排序与合成致死效应的精准必需基因预测框架

为解决个性化癌症治疗中驱动基因预测难以转化为临床策略的难题，Rhys Gillman团队开发了TARGET-SL算法框架。该研究整合CRISPR-KO筛选与药物敏感性数据，通过合成致死(SL)关系将驱动基因预测转化为可验证的必需基因列表，显著提升了个体化靶点预测的特异性，为精准医疗提供了新工具。成果发表于《Briefings in Bioinformatics》。

　　

癌症治疗正迈向精准化时代，但现有驱动基因预测算法面临两大瓶颈：一是预测结果缺乏实验验证标准，二是难以区分功能获得性(GOF)与功能缺失性(LOF)突变的治疗意义。传统方法依赖癌症基因普查(CGC)等通用数据库，忽视了肿瘤个体异质性。更关键的是，驱动基因本身未必是直接药物靶点——例如抑癌基因LOF突变需通过其合成致死(SL)伙伴发挥作用，这一转化机制长期未被系统整合。James Cook大学团队在《Briefings in Bioinformatics》发表的TARGET-SL研究，开创性地将驱动基因预测与SL数据库耦合，构建了可实验验证的精准靶点预测框架。

研究采用三大核心技术：1)整合9种个性化驱动优先算法(PDPA)预测结果；2)基于变异效应数据库区分GOF/LOF突变，其中LOF驱动通过SL数据库转换为必需基因；3)利用癌症细胞系百科全书(CCLE)中1290个细胞系的CRISPR-KO基因效应数据和药物敏感性筛查(PRISM/GDSC)作为金标准验证。

驱动优先算法高度异质
比较9种PDPA发现预测重叠率仅15-64%，其中PersonaDrive与DawnRank一致性最高，而sysSVM2独特性最强。传统CGC基准测试显示，OncoImpact在预测常见驱动基因时精度达50%，但该评估方式与个性化医疗理念相悖。

TARGET-SL实现精准靶向
将PDPA预测输入TARGET-SL流程后，相比直接使用CGC基因，样本特异性靶点预测的独特性指数(UIG)提升3倍。例如肝细胞中SMARCA4 LOF突变通过SL关系指向SMARCA2靶点，与既往研究吻合。定量分析显示，PersonaDrive预测的基因在CRISPR筛选中表现出最强细胞特异性抑制效应(基因效应值<-0.6)。

药物预测优势显著
在GDSC数据库验证中，TARGET-SL对罕见敏感药物(25%同类型细胞有效)的预测精度超越PanDrugs2工具。尤其值得注意的是，MAPK1 LOF突变与mTOR抑制剂的SL关系在口腔癌中得到文献支持，证实了算法生物学相关性。

该研究的突破性在于：首次建立驱动基因到可操作靶点的转化框架，通过SL关系解决抑癌基因靶向难题；创新性采用REA(rank-evaluate-aggregate)评估策略，避免传统方法对高频驱动基因的偏好；实验证实PDPA共识能平衡预测稳定性与特异性。局限性在于现有SL数据库覆盖率不足，且药物-基因互作特异性低于CRISPR干预。未来整合类器官模型将进一步提升临床转化价值。这项研究为实现"一人一靶"的精准肿瘤治疗提供了重要方法论基础。