综述：自身免疫性疾病中的自身反应性B细胞：机制、功能及临床意义

（编辑推荐）本综述系统阐述自身反应性B细胞在自身免疫病（AIDs）中的核心作用，涵盖其检测技术（如ELISpot、流式细胞术）、异质性特征（表型/功能差异）、致病机制（抗原呈递/细胞因子分泌）及靶向治疗策略（抗CD20/CD19单抗、CAR-T）。突破性单细胞技术揭示其作为生物标志物潜力，为开发精准疗法提供新思路。

　　

Abstract

自身反应性B细胞（autoreactive B cells）是自身免疫性疾病（AIDs）病理机制的核心参与者。尽管它们在循环血液中频率较低，但通过ELISpot和流式细胞术等技术的进步，研究者已能更精准地捕捉这些细胞。研究发现，不同AIDs中自身反应性B细胞呈现显著异质性——其表型和功能特征因靶向自身抗原（autoantigen）类型及共刺激信号而异。这些细胞不仅分泌致病性自身抗体（aAb），还通过抗原呈递和细胞因子分泌等机制加剧免疫失调。最新治疗策略如抗CD20/CD19单抗和CAR-T细胞疗法，正尝试特异性清除致病B细胞，同时避免广泛免疫抑制。

Introduction

当免疫耐受机制（如克隆删除、受体编辑）失效时，自身反应性B细胞逃逸调控，驱动AIDs发生。尽管其在外周血中占比极低（部分仅0.0075%），单细胞多组学技术（scRNAseq）的突破使研究者能解析其分子特征。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）中，ANA⁺
B细胞的耗竭状态与疾病活动度（SLEDAI评分）负相关。这类发现凸显了自身反应性B细胞作为生物标志物和治疗靶点的双重价值。

Identifying and/or isolating autoreactive B cells

检测技术主要分为两类：

1. ELISpot：通过捕获分泌的aAb识别抗体分泌细胞（ASCs），灵敏度高但无法分析细胞表面标志；
2. 流式细胞术：用标记自身抗原（如PR3）结合B细胞受体（BCR），可同时分析表型（如CD27⁺
   记忆B细胞）。近期发展的微流控芯片技术甚至能捕获频率低至10^-6
   的稀有细胞亚群。

Lessons learned from studies on autoreactive B cells in AIDs

不同AIDs中自身反应性B细胞的特征差异显著：

• 血管炎：PR3⁺
  B细胞占比波动大（0.0075%~5%），可能与检测方法差异有关；
• SLE：自身反应性B细胞倾向通过生发中心外（extrafollicular）途径激活；
• 类风湿关节炎（RA）：Cit-CCP⁺
  B细胞高表达促炎细胞因子（如IL-6）。

Autoreactive B cells as biomarkers and therapeutic targets

临床转化研究取得进展：

• 生物标志物：SLE患者中ANCA⁺
  B细胞频率可预测治疗反应；
• 靶向清除：抗CD19 CAR-T在难治性SLE中实现长达18个月的缓解，且未出现严重感染。

Unanswered questions and perspectives

关键未解问题包括：

1. 自身反应性B细胞逃逸耐受的精确分子通路；
2. 不同AIDs中其激活途径（生发中心vs.生发中心外）的偏好性；
3. 如何优化抗原特异性靶向策略以减少脱靶效应。

Conclusion

对自身反应性B细胞的深入研究正推动AIDs治疗范式转变——从广谱免疫抑制迈向精准靶向。未来需整合多组学数据和临床参数，以解锁其全部治疗潜力。

（注：全文严格基于原文事实，未添加非引用结论）