血小板仿生纳米平台实现地塞米松肾脏靶向递送：兼具抗炎/抗纤维化双重效应并降低全身毒性的慢性肾炎治疗新策略

本研究针对糖皮质激素治疗慢性肾炎(CN)存在的疗效不足和全身毒性问题，创新性地开发了血小板介导的仿生递送系统(LN-DEX@PLT)。该系统通过脂质纳米乳(LN)封装和血小板(PLT)靶向递送技术，实现了地塞米松(DEX)的精准肾脏递送，显著增强肾小球蓄积(2.2倍)，降低空腹血糖(5.2 vs 8.3 mmol/L)，并通过抑制IL-6/TNF-α和调控p53-p21Cip1 通路发挥双重治疗作用。在阿霉素(AD)诱导的慢性肾炎模型中，LN-DEX@PLT使蛋白尿降低81%，为临床精准激素治疗提供了新范式。

　　

慢性肾炎(CN)的治疗长期面临两难困境：糖皮质激素虽能有效抑制炎症，但全身给药导致的代谢紊乱、感染风险增加等副作用严重限制其临床应用。以地塞米松(DEX)为代表的糖皮质激素通过抑制补体激活和免疫复合物沉积发挥治疗作用，但会引起血糖升高（空腹血糖达8.3±0.7 mmol/L）、骨质疏松等不良反应。更棘手的是，肾脏作为高血流量器官，常规给药方式难以实现药物在病灶部位的富集，导致疗效受限。如何突破靶向递送瓶颈，在增强治疗效果的同时降低全身毒性，成为肾病治疗领域亟待解决的关键科学问题。

南通大学的研究团队创新性地利用血小板(PLT)对损伤肾小球的天然趋向性，构建了仿生血小板纳米递送系统LN-DEX@PLT。该系统通过脂质纳米乳(LN)封装DEX，再借助超声嵌入技术将其负载于血小板载体，实现了"炎症触发-靶向释放"的精准递送机制。研究证实，该平台不仅能将DEX的肾小球蓄积量提升2.2倍，还可通过双重作用机制——抑制炎症因子(IL-6/TNF-α)和调控p53-p21^Cip1
衰老通路，显著改善肾脏病理损伤。相关成果发表在《Bioactive Materials》上，为肾病精准治疗提供了新思路。

研究采用多学科交叉技术：通过扫描电镜(SEM)和动态光散射(DLS)表征纳米颗粒特性；建立阿霉素(AD)和脂多糖(LPS)诱导的两种动物模型；采用活体成像(IVIS)追踪药物靶向行为；通过Western blot和免疫荧光分析分子机制；结合102例肾病综合征患者临床数据进行疗效验证。

3.1 DEX治疗伴随多重副作用
临床数据分析显示，DEX治疗组81例患者出现库欣综合征、高血压等不良反应(P=0.00152)。动物实验证实，虽然DEX能改善肾小球硬化（Masson染色纤维化面积减少），但会显著升高PEPCK(43%)和G-6-Pase(51%)表达，导致空腹血糖升高87.7%。

3.2 LN-DEX@PLT的构建与表征
通过超声嵌入技术将30μM LN-DEX负载于血小板，粒径保持553.3-1545.4 nm。CD41/CD42b/CD62P膜蛋白检测证实载体完整性，共聚焦显微镜显示DEX成功包载（载药效率达82%）。系统在室温下可稳定储存6天。

3.3 体外激活与释放行为
TNF-α(60 pg/mL)触发下，LN-DEX@PLT表面伸出伪足并聚集，最终释放约100 nm颗粒。激活后CD62P表达显著增加(P<0.001)，ATP释放量提升4倍，DEX呈现缓释特性。Transwell实验证实激活后颗粒可穿透0.4 μm膜。

3.4 体内靶向行为
活体成像显示，AD模型组肾脏荧光强度在12小时达峰，较正常组高2.2倍。药代动力学分析表明，LN-DEX@PLT组肾脏AUC提升81%，而血清AUC降低，证实其靶向蓄积特性。

3.5 减轻DEX副作用
LN-DEX@PLT治疗组空腹血糖维持在5.2±0.3 mmol/L（游离DEX组8.3±0.7），ACTH水平恢复至23.1±1.4 pg/mL。H&E染色显示主要脏器无病理损伤，血小板聚集率保持稳定(P>0.05)。

3.6 增强抗炎疗效
在AD模型中，LN-DEX@PLT使蛋白尿降低81%（游离DEX仅33%），肾小球基底膜厚度减少，足突融合改善。免疫荧光显示nephrin⁺
足细胞数量显著增加(P<0.05)。

3.7 抗炎机制验证
LPS模型中，LN-DEX@PLT治疗组肾小管损伤评分降低3级，血清肌酐(Cr)从152.6±12.4降至89.3±8.7 μmol/L。Western blot显示TNF-α和IL-6表达分别降低至51%和68%。

3.8 抑制肾脏衰老
LN-DEX@PLT通过下调p53(43%)和p21^Cip1
，恢复CDK2活性，延缓细胞衰老。同时使纤维化标志物FN和Col-I表达降低5.3倍，巨噬细胞(F4/80⁺
)浸润减少81%。

该研究开创性地利用血小板天然靶向特性，解决了糖皮质激素肾脏递送的关键难题。LN-DEX@PLT系统具有三大突破：一是通过TNF-α响应性释放实现精准递送；二是双重作用机制同步抑制炎症和纤维化；三是显著降低全身毒性（血糖降幅达37%）。研究不仅为慢性肾炎提供了临床转化方案，其"细胞载体-纳米药物"协同策略更为其他器官靶向治疗提供了范式。未来研究将聚焦血小板规模化制备（iPSC-MKs技术可产5×10¹²
/mL）和冻存工艺优化，推动该技术走向临床应用。