新型香草醛衍生物的设计合成与多靶点生物活性评价：抗菌、抗癌及乙酰胆碱酯酶抑制研究

本研究针对癌症化疗副作用、阿尔茨海默病(AD)治疗瓶颈及抗生素耐药性三大医学难题，设计合成了5种新型香草醛腙类化合物(Van1 -Van5 )。通过体外实验发现Van2 对MDA-MB-231乳腺癌细胞抑制率达60%，Van1 对乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制率50%(10 μg/mL)，Van3 对金黄色葡萄球菌(S. aureus)最小抑菌浓度(MIC)仅31.25 μg/mL。分子对接显示Van3 与1EVE等靶蛋白结合能达-9.399 kcal/mol，为多靶点药物开发提供新思路。

　　

在当今医学领域，癌症、神经退行性疾病和抗生素耐药性构成三大健康威胁。统计显示，2025年全球将有31.7万新增乳腺癌病例，而阿尔茨海默病(AD)患者数量随老龄化加剧持续攀升。更严峻的是，金黄色葡萄球菌(S. aureus)等病原体对甲氧西林、万古霉素等抗生素的耐药性已列入WHO优先病原体清单。面对化疗药物溶解度差、AChE抑制剂种类有限、传统抗生素失效等挑战，开发新型多靶点药物成为当务之急。

中国研究人员在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的研究中，创新性地以天然产物香草醛为骨架，通过结构修饰设计出5种新型腙类衍生物。研究团队采用核磁共振(¹
H/¹³
C NMR)、高分辨质谱(HR-ESIMS)等技术完成结构表征，通过MTT法测定抗癌活性，Ellman法评估AChE抑制率，微量肉汤稀释法检测抗菌活性，并运用分子对接阐明作用机制。

【材料与设备】
研究选用3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯甲醛与5种酰肼衍生物反应，在甲醇体系中合成目标产物，收率58%-68%。通过PerkinElmer傅里叶变换红外光谱仪(4000-400 cm^-1
)和400 MHz核磁共振仪完成结构确认。

【表征分析】
合成的Van₁
-Van₅
均具有明确结构特征。其中Van₂
(2-吡啶苯甲酰腙衍生物)在50 μg/mL浓度下使MDA-MB-231细胞存活率降至40%以下，显示强抗癌活性。Van₁
(乙酰肼衍生物)对AChE的IC₅₀
达10 μg/mL，优于临床用药加兰他敏。抗菌实验显示Van₃
(3-羟基苯甲酰腙)对S. aureus、粪肠球菌(E. faecalis)和大肠杆菌(E. coli)的MIC均为31.25 μg/mL，且能有效抑制铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)生物膜形成。

【分子对接】
计算机模拟揭示Van₃
与AChE(4EY7)、拓扑异构酶(1EVE)等靶点的结合模式：与4EY7的Tyr337形成π-π堆积(-9.399 kcal/mol)，与1EVE的Asp533产生氢键(-9.215 kcal/mol)。这些相互作用为解释其多靶点活性提供结构基础。

【结论】
该研究成功构建了具有"一石三鸟"作用的新型香草醛腙类化合物：Van₂
可作为乳腺癌化疗候选药物，Van₁
有潜力开发为AD治疗剂，Van₃
则有望成为应对耐药菌感染的广谱抗菌剂。特别值得注意的是，这些化合物均符合Lipinski五规则，经SwissADME预测具有良好类药性。研究不仅为香草醛衍生物的药用开发提供实验依据，其"多靶点设计"策略更为解决复杂疾病治疗难题开辟了新途径。

（注：全文基于Metin Y?ld?r?m等作者的原著内容解读，所有数据均引自原文，未添加外部参考文献）