海洋天然产物衍生物Xg-13通过抑制Axl信号通路抗肝癌血管生成的作用及机制研究

肝癌（HCC）因血管生成旺盛导致进展迅速，现有治疗面临复发和耐药挑战。中国科学院研究人员从软珊瑚共生真菌衍生物中开发出新型化合物Xg-13，通过分子对接和动态模拟证实其强效结合Axl受体，显著抑制内皮细胞增殖、迁移及血管形成，并在Huh7异种移植模型中验证抗肿瘤效果。该研究为靶向Axl通路的抗血管生成治疗提供新策略，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

肝癌是全球第三大癌症死因，五年生存率不足10%，血管异常增生是其恶性进展的核心特征。尽管索拉非尼等抗血管药物已用于临床，但耐药性和毒副作用限制了疗效。海洋天然产物因其独特结构成为抗癌药物开发的重要来源，其中软珊瑚共生真菌代谢产物Cryptoechinuline D（Cry D）的衍生物Xg-13展现出优化潜力。

中国科学院团队通过分子改造获得Xg-13，采用计算机辅助药物设计（CADD）结合实验验证其作用机制。研究运用CCK-8法检测细胞活力，划痕实验和Transwell评估迁移侵袭，Matrigel管形成实验模拟血管生成，并通过Huh7异种移植模型进行体内验证。关键靶点Axl的结合通过药物亲和响应靶标稳定性（DARTS）和分子动力学（MD）模拟确认。

Xg-13抑制内皮细胞增殖
剂量实验显示Xg-13在10 μM以下对HUVEC和HMEC-1细胞无毒性，6-10 μM可显著抑制增殖（p<0.01），为后续实验提供安全浓度范围。

Xg-13阻断迁移侵袭与管形成
划痕愈合率下降60%（p<0.001），Transwell显示侵袭细胞数减少75%。Matrigel实验中内皮细胞分支点和总长度分别降低58%和63%，提示血管生成关键步骤被抑制。

Axl通路机制解析
分子对接显示Xg-13与Axl激酶域结合能达-9.8 kcal/mol，DARTS证实复合物稳定性。Western blot显示磷酸化Axl（p-Axl）水平下降80%，下游STAT3和AKT磷酸化同步减弱。

体内抗肿瘤效应
小鼠模型显示Xg-13组肿瘤体积减少62%（p<0.01），微血管密度（MVD）降低55%，且肝肾毒性未显著增加。

该研究首次阐明Xg-13通过靶向Axl-STAT3/AKT轴抑制HCC血管生成，其海洋来源结构为克服现有TKIs耐药提供新思路。未来可探索Xg-13与免疫治疗的协同效应，推动其临床转化。作者团队在讨论中指出，Axl抑制剂联合抗PD-1抗体可能成为突破肝癌治疗瓶颈的方向。