铋靶向线粒体ALKBH7缓解顺铂诱导急性肾损伤的机制研究

【编辑推荐】顺铂(Cisplatin)是常用化疗药物，但其肾毒性导致30%患者发生急性肾损伤(AKI)。中国研究人员发现口服铋(Bi)药物可通过靶向线粒体铁结合蛋白ALKBH7，显著提高肾小管细胞(PTC)存活率并维持线粒体功能。多组学与蛋白-小分子互作技术证实ALKBH7是铋的特异性靶点，其抑制剂或成AKI治疗新策略。

　　

化疗药物顺铂(Cisplatin)在抗击癌症的战场上立下汗马功劳，却因其在肾近端小管细胞(PTC)中的过度积累引发严重急性肾损伤(AKI)，约30%使用该药的患者会遭遇这一致命副作用。更棘手的是，目前临床上缺乏特异性解毒剂，若处理不当可能进展为慢性肾病(CKD)。有趣的是，常用于治疗胃肠疾病的铋(Bi)药物展现出缓解顺铂肾毒性的潜力，但其分子机制始终成谜。

中国研究人员通过系列实验揭开了这一科学谜题。他们发现低浓度铋即可显著提升人PTC细胞系HK-2在顺铂暴露下的存活率。运用固定化金属亲和色谱-质谱联用技术(IMAC-MS)和细胞热转移实验(CETSA)，锁定线粒体铁结合蛋白ALKBH7为铋的特异性作用靶点。基因敲除实验证实，ALKBH7缺失能模拟铋的保护效应；动物实验则显示铋处理可降低小鼠肾脏ALKBH7水平并预防AKI。

关键技术包括：IMAC-MS筛选铋结合蛋白、CRISPR-Cas9基因编辑构建ALKBH7敲除细胞系、透射电镜观察线粒体形态、Seahorse线粒体压力测试、以及基于HK-2细胞和C57BL/6小鼠的体内外模型验证。

【主要发现】

1. 铋提升细胞存活率：24小时铋预处理使HK-2细胞在100 μM顺铂暴露下的存活率从40%提升至75%（CCK-8检测）。
2. 靶点鉴定：IMAC-MS从293T细胞裂解液中鉴定出28个铋结合蛋白，ALKBH7结合强度最高（肽段覆盖率32%）。
3. 机制验证：ALKBH7敲除使细胞ATP产量提升2.1倍，线粒体膜电位恢复至正常水平85%（JC-1检测）。
4. 动物模型：口服铋使顺铂处理小鼠血肌酐(Scr)降低57%，肾小管坏死评分下降72%。

这项发表于《Biochemical Pharmacology》的研究首次阐明ALKBH7是铋药物的关键靶点，其介导的线粒体功能调控构成顺铂肾毒性的"分子开关"。该发现不仅解释了铋药物的肾脏保护机制，更提示ALKBH7抑制剂可作为AKI治疗的新靶点，为临床转化提供理论依据。研究还创新性提出金属离子在生物硫醇（如GSH）与金属蛋白（如ALKBH7）间的"亲和梯度驱动"理论，为金属药物靶点鉴定提供新思路。

（注：全文数据均来自原文，作者Hui Jiang等未报告利益冲突，研究受国家自然科学基金青年项目31900633资助）